폐구균은 영유아 및 소아에서 급성 중이염, 부비동염 및 폐렴, 수막염, 균혈증을 유발하는 중요 원인균이며, 65세 이상의 성인과 만성 질환자에서도 침습 감염증을 일으키는 주요한 세균이다.1) 폐구균은 피막 다당원의 항원성에 따라 90여 종의 혈청형이 알려져 있으며, 이중 소아에서 침습성 감염을 일으키는 주된 혈청형은 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F의 13가지로 알려져 있다.2) 폐구균 감염의 위험성은 2세 미만의 소아에서 증가하는데, 이는 비인두 집락률이 높으며 피막 다당에 대한 항체 반응이 감소되어 있기 때문이다. 주로 3–5개월에 수막염, 6–12개월에 중이염, 13–18개월에 폐렴의 발생빈도가 높게 나타난다.2^-5)

1965년 폐구균의 penicillin에 대한 감수성 저하가 처음 보고된 이래, 전세계적으로 penicillin 내성 폐구균의 감염 빈도가 증가하였고 β-lactam 및 macrolide 계열에 대한 내성 균주의 전세계적인 확산과 함께 국내에서 분리되는 폐구균 균주에서도 항생제 내성률 증가가 확인되었다.6^-8) 국내에서는 1980년대 초반 이후 penicillin 내성 폐구균이 보고되기 시작하여 1990년대 초반에 약 40–60%, 1990년대 후반 약 60–80%의 내성률이 보고되었다.9) 2008년 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 의 폐구균에 대한 감수성 기준은 뇌수막염과 수막염 외의 감염증을 구분하여 후자의 경우 정주용 penicillin에 대한 감수성의 기준이 최소억제농도(minimal inhibitory concentration [MIC])가 0.06 μg/mL에서 2 μg/mL로 상향 조정되었다.10^,11) 2008년 이전의 기준을 적용한 연구에 비해서 이후에 변경된 penicillin 감수성 기준을 적용한 비수막염 폐구균 침습 감염증에 대한 연구에서 penicillin에 대한 감수성 증가를 보일 것으로 예상하였으며, 실제 국내에서 2006–2010년까지 8개 대학병원에서 확인된 123개의 침습적 폐구균주 중 91.1%가 penicillin MIC ≤2 μg/mL로 penicillin에 감수성을 보였다.12) 이에 국내 소아청소년에서 발생한 뇌수막염을 제외한 폐구균 침습 감염증의 경험적 치료로서 광범위 항생제 사용에 앞서 penicillin을 비롯한 β-lactam 계열의 항생제가 초기 경험적 항생제로서 추천될 수 있다.10^,13^,14)

항생제 내성 양상은 지역 및 시기에 따라 다양한 차이를 보일 수 있기 때문에 본 연구에서는 최근 4년간 서울아산병원에 내원한 소아청소년에서 분리된 폐구균 균종의 분포와 항생제 감수성 양상을 파악하고자 하였으며, 이를 기초로 폐구균 감염증에서의 적절한 경험적 항균요법을 제시하고자 하였다.

본 연구에서는 최근 4년간 서울아산병원 어린이병원에서 세균 배양으로 확진된 폐구균 감염증 환아에서 분리된 폐구균 균주에 대한 항생제 감수성 양상을 분석하였으며, amoxicillin 및 cefotaxime에 대한 고도 내성률이 약 24% 및 10%로서 기존 국내 자료에 비해 높은 것을 확인하였다(Table 3).12^,16^-18)

폐구균은 염색체 변화에 의한 penicillin 결합 단백(penicillin-binding protein)의 변화를 통해 penicillin에 대한 내성을 보인다.6) 1992년 국내 보고에 의하면 penicillin MIC 0.06 μg/mL의 감수성 기준 적용시 분리된 폐구균의 71%가 penicillin 내성 균주였다.19) 그러나 penicillin 내성 폐구균에 의한 폐렴의 치료 시 penicillin MIC 0.06 µg/mL 기준이 치료 성적과 무관하다는 성인 및 소아의 연구 결과들에 따라20^-22) 2008년도 CLSI breakpoint가 2.0 µg/mL 로 상향 조정되어 비수막염 폐구균 감염증에서 경험적 항생제 선택의 기준이 되고 있다.10^,23^,24) 본 연구에 포함된 폐구균의 penicillin에 대한 MIC ≥4.0 µg/mL 기준의 내성률은 약 32%로서 2016년 Torumkuney 등과16) 2014년 Cho 등의12) 연구에서 2–21.2%의 penicillin 내성률을 보고한 것과 비교하여 다소 높은 내성률을 보였다.

2011년 Paik 등의14) 무증상 소아의 인후 도찰에서 분리한 폐구균을 대상으로 시행한 연구에서 amoxicillin MIC ≤2.0 µg/mL 이하의 감수성 비율이 82.6%이었다. 이 경우는 90 mg/kg/day의 amoxicillin의 경구 약제 사용이 지역사회 폐구균 감염증에서 초기 경험적 항생제로 적절하리라 기대된다. 하지만, 본 연구의 비침습성 검체에서 amoxicillin MIC 2.0 µg/mL 이하의 감수성 비율은 50% 미만이므로 이러한 상황에서는 경험적 항생제로서 amoxicillin 경구 약제 사용의 치료 효과는 제한적일 수 있다. 하지만, 본 연구에서는 국내 1개의 3차 의료기관을 방문한 폐구균 감염증 환자를 대상으로 진행하였으며 대부분 기저질환을 동반한 환자에서 발생한 감염증으로 본 결과를 국내의 일반적인 건강한 소아의 폐구균 감수성 결과로 확대 해석할 수는 없다. 또한 기존 항생제 사용력과 폐구균 접종력에 대한 추가 분석이 시행되지 않은 점 등의 제한점이 있으나, 최소한 3차 의료기관을 방문하는 기저질환이 있는 국내 소아청소년에서의 폐구균 감염증에 대한 경구 항생제 요법, 특히 고용량이 아닌 40 mg/kg/day의 amoxicillin 요법의 사용은 지양하는 등 각 지역 및 의료기관별 항생제 감수성 결과에 따른 신중한 항생제 선택이 중요하겠다.

2009–2010년 및 2006–2010년 국내 소아에서의 폐구균 감수성에 대한 연구에서 cefotaxime MIC ≥4.0 µg/mL인 고도 내성 비율이 각각 1% 미만이었으나 본 연구에서는 약 10%로서 높은 수치를 보였다.12^,17) Cefotaxime MIC ≥4.0 µg/mL의 고도 내성 균주에 인한 침습성 감염증 발생시 정주용 cefotaxime 단독 치료에 실패할 가능성이 높아서 vancomycin과의 병합 요법이 필요하다. 본 연구에서 뇌수막염에서의 비감수성 기준인 cefotaxime MIC ≥1.0 μg/mL인 균주가 41례(65%)로서, 본 연구 기간 동안 폐구균에 의한 뇌수막염이 발생하지는 않았지만 폐구균에 의한 뇌수막염 치료의 초기 경험적 요법으로서는 3세대 cephalosporine의 단독 요법보다는 vancomycin과의 병합 요법이 추천될 수 있다. 본 연구에서 vancomycin 내성 균주는 없었다.

폐구균의 macrolide 계열에 대한 내성은 mefE 유전자 변이로 인한 항생제 세포 밖 방출(M phenotype) 증가 또는 ermAM 유전자 변이를 통한 리보솜과의 결합 저해(macrolides, lincosamides and streptogramin B [MLS_B ] phenotype)로 인해 나타내며 대부분의 macrolide 계열에서 교차 내성을 가지는데, M phenotype에 의한 경우 MIC 1–32 µg/mL의 값을 보이며 중등도 내성을 보이는 것과 달리 MLS_B phenotype의 경우 MIC >64 µg/mL 이상으로 고도 내성을 보이게 되며 clindamycin 및 tetracycline, chloramphenicol에도 내성을 보이는 것으로 알려져 있다.25^,26) Song 등이26) 1998–2001년도 아시아 국가에서 macrolide의 항생제 내성 기전 중 MLS_B phenotype에 의한 고도 내성이 50% 이상으로 높은 비중을 차지한다고 밝혔으며, Cho 등은12) 2006–2010년도 국내 소아를 대상으로 진행한 다기관 연구에서 87.0% (104/123)의 macrolide에 대한 고도 내성률을 보고하였다. 본 연구에서 erythromycin에 대한 내성률이 95.2%이었으나 microdilution 또는 E-test를 통하여 MIC 값을 직접 측정한 것이 아니어서 macrolide 내성의 phenotype을 정확히 예측할 수 없다는 제한점이 있다. 하지만, macrolide 내성률이 95% 이상의 높은 본 연구 결과를 고려하면 국내 소아청소년에서의 폐구균 감염증에 대한 경험적 항생제로서 macrolide 계열의 사용은 적절하지 않겠다.

1965년 폐구균의 penicillin에 대한 감수성 저하가 호주에서 최초로 보고된 이래 전세계적으로 penicillin 내성 폐구균의 감염 빈도가 증가하였으며 이러한 내성균의 확산은 혈청형 6A, 6B, 9V, 14, 19F 및 23F 등 내성 클론의 전세계적 확산에 의한 것으로 알려져 있다.6^,23) 소아에서 침습성 폐구균 감염을 일으키는 주된 혈청형은 전 세계적으로 약 13종(1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F)으로서 이들 13가지의 혈청형이 미국 및 국내 항생제 내성 폐구균의 80–90%를 차지한다.2^-4^,12^,27) 이러한 폐구균 혈청형을 포함한 폐구균 백신이 개발되어 국내에서도 사용되고 있으며 폐구균 백신의 사용을 통해서 내성 폐구균 균주의 감소를 기대할 수 있다. 실제로 미국에서 2000년 7가 폐구균 단백 결합 백신이 도입되면서 해당 백신에 포함되어 있는 혈청형(4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F)에 의한 항생제 내성 균주의 감염이 감소하였으나, 백신에 포함되지 않은 혈청형(주로 19A) 에 의한 감염 우세 현상이 확인된 바 있다.12^,28^,29) 국내에서도 7가 백신 도입 이전 (1995–2003), 7가 백신 도입 후 (2004–2010), 13가 백신 도입 이후 (2011–2013) 침습성 폐구균 감염증에서의 혈청형 및 내성률 변화에 대한 Yun 등의30) 연구에서 항생제 내성 클론 중 7가 백신에 포함된 혈청형(19F, 23F)이 감소하면서 내성 클론 중 혈청형 19A가 차지하는 비율이 각 시기별로 52.9%, 66.0% 및 92.0%로 증가함을 확인하였다. 13가 백신에 포함된 혈청형 19A의 비율이 지속적으로 증가를 보이고 있었으나 이는 국내 13 백신 도입 이후 2년간의 변화를 보여주는 자료로서, 이 기간 동안 침습성 폐구균 감염증에서 분리된 혈청형 19A의 비율은 감소하였던 결과를 고려하면, 향후 혈청형 19A 균주의 비율도 전체적으로 감소할 것으로 기대된다. 이에 13가 백신의 도입 이후 국내 침습성 폐구균 감염의 빈도 감소 및 이와 동반한 항생제 내성의 감소를 기대해 볼 수 있겠으며, 향후 백신 도입 이후 폐구균 감염증의 혈청형 분포 및 내성률 변화를 파악하고, 변화된 감수성에 대한 적절한 항생제 설정 및 이와 관련한 약동학적 연구들이 추가적으로 필요할 것으로 생각된다.

본 연구는 항생제 감수성을 기초로 적절한 경험적 항생제 선택의 관점에서 진행되어 각 환아의 예방 접종력 및 항생제 노출력, 임상 경과 등의 자료분석은 시행하지 않았으며, 각 균주에 대한 multilocus sequence typing 또는 혈청형 분석을 시행하지 않아 유전형 및 혈청형에 따른 내성도의 차이를 알기 어렵다. 동일 입원 기간 중 중복 분리된 폐구균 균주의 경우 일부에서는 분리된 시점 또는 검체에 따라서 일부 항생제에 대한 MIC 값이 약간의 차이를 보이기도 하였다. 하지만 전반적인 항생제 감수성 양상은 동일하여 적절한 항생제 사용은 MIC 값 중 가장 높은 값을 기준으로 분석하였으며, 이러한 항생제 MIC 값의 차이는 자동화 기계를 통한 MIC 분석의 오차 범위 이내로서, 추후 연구시에는 E-test 또는 수동화 microdilution 방법으로 MIC 값을 재확인하거나, multilocus sequence typing 등을 시행하는 것이 서로 다른 폐구균 감염증의 중복 감염이 아닌지를 확인이 필요할 수 있겠다. 또한 항생제의 작용을 예측하고 평가하는데 있어 MIC 이외에 약물의 흡수, 분포, 대사, 제거를 반영하는 역동학적 분석을 시행한 국내 연구가 많지 않은 상황에서 실제 국내 소아의 약동학적 데이터를 이용한 simulation이 아닌 외국의 12개월 소아를 대상으로 한 데이터를 사용하였고, 이로 인해 다양한 연령대 및 국내 소아의 특성을 반영하지 못한다는 제한점이 있다. 하지만 본 연구를 통해 3차 의료기관을 방문하는 기저질환을 동반한 국내 소아에서의 폐구균 감염증의 내성률이 증가하고 있음을 확인하였으며, 최근 수년간의 주요 항생제의 MIC 값에 따른 약력동학적인 분석을 통해서 적절한 경험적 항생제 선택에 대한 제시를 할 수 있었다.

폐구균 감염증에서 부적절한 항생제 선택 및 부적절한 용량의 사용이 약제의 내성 유발 가능성을 더욱 높일 수 있어 국내의 고위험 소아청소년 환자군의 치료 시 MIC 값에 기초한 신중한 항생제 선택이 중요하며, 폐구균 감염증의 예방을 위한 보다 적극적인 백신 접종이 필요하겠다.