Updated treatment guideline of chronic spontaneous urticaria

주영 노; Joo Young Roh

doi:10.5124/jkma.2019.62.1.37

Journal List > J Korean Med Assoc > v.62(1) > 1111890

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노 and Roh: 만성두드러기의 최신 치료 가이드라인

Continuing Education Column

Journal of the Korean Medical Association 2019; 62(1): 37-46.

Published online: 21 January 2019

DOI: https://doi.org/10.5124/jkma.2019.62.1.37

가천대학교 의과대학 길병원 피부과학교실

만성두드러기의 최신 치료 가이드라인

주영 노

, Joo Young Roh, MD

Department of Dermatology, Gil Medical Center, Gachon University School of Medicine, Incheon, Korea.

Corresponding author: Joo Young Roh. jyroh1@gilhospital.com

Received 19 December 2018 Accepted 8 January 2019

Korean Medical Association

(open-access):

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Chronic spontaneous urticaria (CSU), also known as chronic idiopathic urticaria, is a common chronic inflammatory skin disorder that has a prevalence of 0.5% to 1% in the general population. It affects daily normal life and work productivity, with significant impacts on quality of life. Generally, the management of CSU uses a step-wise approach. Although second-generation H1 antihistamines are an effective mainstay of CSU, approximately 20% of patients are resistant to conventional antihistamine monotherapy. Evidence-based and expert consensus-based treatment guidelines of CSU can be a useful resource for primary care physicians and specialists. This review presents diverse information to support decision-making for individualized treatment plans in this special population. Several major therapeutic advances have occurred in recent years. Omalizumab, an immunoglobulin G humanized monoclonal anti-immunoglobulin E antibody that prevents binding of immunoglobulin E to the high-affinity immunoglobulin E receptor has shown safety and efficacy in patients with intractable CSU. In well-controlled clinical trials in patients with refractory CSU who received add-on therapy with subcutaneous omalizumab (300 mg every 4 weeks for 12 or 24 weeks), the rates of complete response were significantly higher in the omalizumab group (relative risk, 4.55; P<0.0001). The introduction of omalizumab as an add-on therapy to H1 antihistamines as a management option has markedly improved the therapeutic possibilities for CSU and the quality of life of CSU patients. Nevertheless, many patients still do not tolerate or benefit from existing therapies, including omalizumab. There are ongoing studies investigating the treatment potential of novel therapeutic targets in CSU.

Keywords: Urticaria, Antihistamine, Omalizumab

색인어: 두드러기, 항히스타민제, 오말리주맙

서론

두드러기는 평생에 걸쳐 5명에 한 명꼴로 나타나는 비교 적 흔한 피부질환으로 발생 후 대부분 수시간 내에 사라지 는 팽진과 가려움증을 특징으로 한다. 급성두드러기는 대부분 1주일에서 1달 이내에 완전히 치유되나, 6주 이상 두드 러기가 지속되는 경우 만성두드러기라 한다[1]. 만성두드러 기는 환자들의 일상생활과 수면에 지대한 영향을 미칠 뿐 아니라 수시로 재발하는 양상을 보여 오래 지속될 경우 불 안, 우울, 대인기피증을 보여 삶의 질에 지대한 영향을 미친 다. 만성두드러기는 원인을 특정할 수 없는 만성자발성두드 러기(chronic spontaneous urticaria, CSU)와 마찰, 압박, 온도 등 물리적 자극 등에 의해 유발되는 만성유발성두드러 기로 분류할 수 있다. 만성특발성두드러기는 만성자가면역 성두드러기를 포함하는 용어지만, 일반적으로 CSU와 동의 어로 사용된다. CSU는 만성두드러기의 약 2/3를 차지한다. 우리나라에서의 유병률은 2,256.5명/100,000명/년으로 보고된 바 있으며, 2010년부터 2014년까지 매년 증가하는 추세를 보였다[2]. 2006년에서 2014년까지 건강보험심사평가원의 자료를 토대로 분석한 결과 20세 이상의 성인에서 만성두드러기의 유병률은 0.16–0.45%로 발병률은 약 1.02–2.43명/1,000명/년이고, 여자에서 더 높은 발병률을 보였다[3]. 4세에서 13세 소아에서의 만성두드러기 유병률은 1.8%로 나타났다[4]. 성인과 만성두드러기의 경과는 2003년에서 2007년 사이에 건강보험심사평가원에 만성두드러기로 등록된 환자들을 2013년까지 10년간 추적하여 분석한 결과, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년째 완전 관해율은 각기 21.5%, 33.0%, 38.9%, 42.6%, 44.6%였고, 65세 이상의 남자의 경우 첫 진단 후 1년 이내에 관해되는 비율이 낮아 나쁜 예후를 보였다[5].

CSU의 병리기전은 명확히 밝혀지지는 않았으나, 비만세포와 호염구, 히스타민, 화학적 매개물질들이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다[6]. 비만세포의 세포막의 탈과립현상이 일어난 후 히스타민과 염증성 화학 매개물질들이 분비되어 팽진을 야기한다. 이를 근거로 H1 항히스타민제가 CSU의 주요한 일차 치료제로 사용되고 있다. 한편 비만세포나 호염구의 세포막을 자극하여 탈과립현상을 야기하는데 중심적인 역할을 하는 인자로 면역글로불린 E (immunoglobulin E, IgE)와 IgE와 결합하는 high affinity receptor (FcɛR1) 에 대한 연구가 진행되면서 IgE를 표적으로 하는 오말리주맙(omalizumab)과 같은 새로운 표적 치료제가 개발되었다[7]. 유럽, 미국, 일본에서 무작위 조절시험을 포함한 근거 중심의 의학적 보고들과 전문가들의 협의 과정을 거친 CSU의 치료지침들을 중심으로 고찰하고자 한다. 국내에서는 대한천식알레르기학회와 대한피부면역학회가 공동으로 한국의 만성특발성(자발성)두드러기 진료지침을 개발하였으며, 공청회와 일련의 외부 검토작업을 거쳐 2019년에 공포할 예정이다.

만성자발성두드러기의 치료

만성두드러기의 치료목표는 증상의 완전 소실이다. 약물치료 외에 일반적인 치료지침으로는 가능한 원인을 찾아 원인인자를 제거하고, 악화나 유발요인을 회피하거나, 내성을 유도하면서 약물치료를 통해 두드러기 발생에 관여하는 비만세포나 호염구의 탈과립화, 화학 매개물질의 분비를 억제하는 것이다.

1. 유발인자 제거 및 악화요인 회피

만성두드러기에서 정확한 원인을 찾아 이를 제외시키는 것은 필수 선행요건이나 대부분 경우에서 원인을 찾기는 어렵다. 이중 맹검 유발검사로 의심이 되는 원인 또는 유발인자를 제거했을 때 증상이 사라지고, 다시 투여했을 때 증상이 재발하는 경우 원인으로 확진할 수 있다.

1) 약물

약제가 유발유인으로 의심되는 경우에는 약제를 중단하거나 다른 계통의 약제로 대체해야 한다. 비알레르기성 과민반응을 일으키는 약제(예: 소염진통제나 아스피린 등)는 두드러기를 유발할 뿐 아니라 기존의 만성두드러기를 악화시킬 수 있으므로 이를 중단해야만 증상을 완화시킬 수 있다[8].

2) 감염인자 제거 및 염증반응의 치료

CSU는 다양한 염증성 또는 감염성 질환과 연관되어 발생하기도 한다. 위장의 Helicobacter pylori나 비인두의 세균감염이 있는 경우 이를 먼저 치료하는 것이 CSU의 치료에 도움이 될 수 있다[9]. 장관의 기생충 감염도 연관이 있는 경우가 있어, 필요한 경우 이를 먼저 제거해야 한다.

3) 물리적, 감정적 스트레스 요인 감소

육체적 감정적 스트레스와 CSU와의 연관성은 명확히 밝혀지진 않았으나, 증상의 발현과 중증도와의 상관성이 있는 경우도 있다[10].

4) 기능성 자가면역항체 감소

기능성 자가면역항체 양성인 CSU 환자에서 일반적 치료에 반응하지 않는 경우, 자가면역항체를 감소시키는 혈장치환술이 일시적으로 도움이 되는 경우도 있으나[11], 고비용과 적은 치료경험에 비추어 제한적으로 고려할 수 있다.

5) 식이요법

CSU 환자에서 식품 알레르기가 원인이 되는 경우는 매우 드물다. 간혹 IgE가 관여하지 않고 천연식품 성분이나 첨가물 등에 가성알레르기 반응을 일으켜 CSU가 악화 또는 유발되는 경우도 있다. 이 경우 가성알레르겐을 포함하는 식품이나 히스타민이 적은 식이요법을 최소 2–3주간 지속할 경우 증상이 호전되는 경우도 있으나 실생활에서 적용하기가 매우 어렵고 식이요법의 효과에 대해서는 아직도 논란의 여지가 있다[12].

2. 약물치료

1) H1 항히스타민제

항히스타민제는 1950년대부터 CSU의 치료에 사용되었던 주된 치료제이다. 항히스타민제는 혈관내피세포에 존재하는 H1 수용체에 작용하여 팽진의 발생을 감소시키고 피부의 C 신경섬유에 작용하여 가려움증을 줄여준다. 대부분의 항히스타민제는 사이토카인과 접착분자의 생성을 감소시켜 항염작용을 가지는데 이는 비만세포와 호염구의 세포막을 안정화시키고, 세포내 전사인자인 nuclear factor kappa B (NF-kB)를 억제함으로써 작용한다[13]. 일반적으로 일세대와 이세대 항히스타민제 중, 특히 이세대 항히스타민제를 일차 치료제로 권고하고 있다(Tables 1,2) [13]. 일세대 항히스타민제는 중추신경계에 대한 영향과 항콜린성 효과로 졸음, 어지럼증을 유발하고 인지능력과 정신운동신경을 저하시켜 수행능력에 영향을 미치므로 고령층이나 정신 집중을 요하는 기계공, 항공기조정사, 운동선수 등의 특수한 직업군에서는 처방 시 주의해야 한다[14]. 따라서 유럽 치료지침에서는 일차 치료제로 중추신경계에 대한 영향이 적은 이세대 항히스타민제를 사용하도록 권고하고 일세대 항히스타민제는 치료지침에서 제외시켰다. 하지만 미국알레르기학회에서는 일세대 항히스타민제의 수면효과가 CSU의 치료에 도움이 될 수 있어 이세대 항히스타민제로 충분한 반응을 보이지 않을 경우, 일세대 항히스타민제를 취침 전에 추가 처방하는 것이 도움이 될 수 있다고 권고하고 있다(Figure 1) [15]. 항히스타민제를 사용한 무작위배정 조절연구들에서 이세대 항히스타민제의 안전성과 효능, 내약성 등이 입증된 바 있다[16]. 복용방법은 필요 시마다 복용하는 것보다 매일 규칙적으로 복용하는 것이 임상반응을 높이고 삶의 질을 높이는데 더 효과적이다[17]. 50% 이상의 환자들은 허가된 용량의 항히스타민제에 반응하지 않는데, 이 경우 허가용량의 2–4배를 증량하는 경우 반응도를 높일 수 있다. 항히스타민제 증량 시 증상의 호전은 약 2.27배 개선될 수 있다. 표준용량의 항히스타민제 불응성의 환자의 약 2/3가 용량 증량 시 호전되었으며, 가려움증은 현저히 호전되나 팽진의 감소에는 영향을 미치지 못했다[18].

2) H2 항히스타민제

H2 히스타민 수용체는 위장관의 parietal cell 세포막에 존재한다. H1 항히스타민제에 반응이 불충분할 경우 cimetidine이나 ranitidine과 같은 H2 항히스타민제를 추가로 복용할 경우 효과를 보인다는 보고가 있다. Cimetidine이 H1 항히스타민제의 반감기를 늘려 H1 항히스타민제의 작용을 증가시킨다고 추정한다[19]. 하지만 CSU에서 H2 항히스타민제의 효과에 대해서는 근거가 부족하고 전문가들의 이견이 많아, 유럽알레르기학회 치료지침에서는 H2 항히스타민제의 추가 처방을 권고하지 않으나, 미국알레르기학회에서는 복합처방을 허용하고 있다(Figure 1) [15].

3) 전신 스테로이드제

전신 스테로이드제는 대규모의 무작위 조절연구가 없는데도 불구하고 항히스타민제 불응성 CSU환자에서 흔히 사용되는 약제이다. 최근의 보고에 따르면 전신 스테로이드제는 만성두드러기 환자의 54.7%에서 처방되었다[20]. 일반적으로 전문가 그룹 합의안에서는 장기간의 스테로이드 사용을 금하고 있다. 만성두드러기 환자에서 단기간(10일 이내) 전신 스테로이드제의 유용성을 확인하기 위해 750명의 만성두드러기 환자 치료를 후향적으로 분석한 연구에서는 만성두드러기 환자 중 88%(660명)는 항히스타민제에 반응하였으며, 항히스타민제에 반응하지 않는 만성두드러기 환자 중 47%는 1회의 단기간(3일) 스테로이드제 추가 후 항히스타민제 단독으로 조절되었고, 스테로이드를 재투여 시 9%가 추가 반응을 보였으나, 약 15%의 환자에서는 스테로이드에도 반응을 보이지 않았다[21]. CSU환자에서 초기 치료단계부터 항히스타민제와 전신 스테로이드제를 병행한 경우 항히스타민제 단독 치료한 환자군과 비교할 때 장기적으로 안정적으로 조절하는데 필요한 시간에 유의한 차이가 없는 것을 보여 전신 스테로이드제가 CSU의 질환의 경과에는 영향을 미치지 못하는 것을 확인하였다[22].

4) 류코트리엔 수용체 길항제

류코트리엔 수용체 길항제(leukotriene receptor antagonist)도 만성두드러기의 치료에 효과가 있다는 보고가 있다[14]. 하지만, 무작위배정 시험 결과가 보고에 따라 상반된 결과를 보여 아직까지 권고할 만한 근거가 부족하나[23] 기존 항히스타민제 치료에 반응하지 않는 환자의 경우 제한적으로 사용을 고려해 볼 수는 있다. 특히 아스피린이나 식품 첨가제에 불내성이 있거나 자가혈청 피부반응에서 양성을 보인 CSU 환자에서 류코트리엔 수용체 길항제의 효과를 기대해 볼 수 있다[24].

5) 면역억제제

(1) Ciclosporin

Ciclosporin은 비만세포와 호염구에서 히스타민의 분비를 감소시키고 T세포의 기능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 만성두드러기 환자에서 ciclosporin의 안전성과 효능에 대한 무작위배정 조절연구에서는 ciclosporin이 양호한 효과를 보이는 것을 나타났다. 위약군에 비해 ciclosporine을 복용한 만성두드러기 환자군에서 8, 16주 후에 현저하게 두드러기 증상의 수치가 감소하는 결과를 보였다[25]. Ciclosporin의 용량은 일반적으로 4 mg/kg/day나 200 mg/day을 처방하고, 사용시 혈압과 신장기능검사 혈중지질검사를 정기적으로 시행해야 한다. Ciclosporin의 부작용을 고려하여 유럽알레르기학회는 만성두드러기 환자에서 ciclosporin의 사용을 낮은 수준으로 권고하고 있으며 최근에 개정된 2018년도 만성두드러기 치료지침 권고안에서는 ciclosporin의 부작용 측면을 고려하여 ciclosporin 보다 오말리주맙을 먼저 사용하도록 권고하고 있다[1].

(2) Methotrexate

Methotrexate는 경험적으로 항히스타민제 불응성 CSU환자에서 스테로이드 대체제로 유용하게 사용해 왔던 약제이다. 용량은 10–15 mg/wk로 사용한다. 면역억제효과보다는 항염효과가 더 주요한 역할을 하는 것으로 여겨진다[26]. 하지만 CSU 환자를 대상으로 한 무작위 조절연구에서는 15 mg/wk 용량으로 3개월간 사용 후 효과를 비교하였을 때 H1 항히스타민제에 추가적으로 유효한 효과는 보이지 않았다[27].

(3) Mycophenolate mofetil

Mycophenolate mofetil은 림프구에서 DNA합성을 억제하는 면역조절제로서 만성두드러기에서는 high affinity IgE 수용체에 대한 항체나 IgE의 생성을 억제한다. 그 외에도 혈관내피세포에서 부착분자의 발현을 감소시키고 림프구가 피부로 이동하는 것을 방해한다. Mycophenolate mofetil은 자가면역성두드러기나 특발성두드러기에서 효과를 보였는데 가려움증과 팽진의 수, 두드러기의 발현 기간과 횟수를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 후향적 연구에 따르면 용량은 1 g/day을 사용하여 90%의 환자에서 호전되었고 14주째에 60%의 환자에서 조절되었다. 일반적으로 심각한 부작용이나 검사실 수치 이상은 없었으며, 20–50%의 환자에서 위장관 증상을 호소하였으나 서서히 호전되었다[28].

(4) Azathioprine

Azathioprine도 만성두드러기의 치료에 사용할 수 있는데, 자가혈청 피부반응 양성 환자에서 azathioprine 50 mg/day을 8주간 복용하였을 때 위장관 증세 외에 특이한 부작용 없이 두드러기가 호전되는 결과를 보였다[29].

(5) Cyclophosphamide

Cyclophosphamide 주사제 또는 경구복용도 만성두드러기 환자에서 항히스타민제보다 좋은 효과를 보이는 것으로 보고된 증례들이 있다. 용량은 500 mg–1,500 mg/IV을 2–4주마다 주사하거나 또는 50–100 mg/day을 경구복용한다[30].

6) 오말리주맙

오말리주맙은 원래 심한 천식 치료제로 승인받은 IgG1 인간재조합 단클론 항체로서 혈중 IgE와 결합하여 IgE가 high affinity IgE 수용체인 FcɛR1에 결합하는 것을 방해하는 항체이다. H1 항히스타민제 불응성의 CSU에 대한 치료효과가 인정되어 2016년에 CSU 치료제로 미국 식품의약국의 승인을 받았다. 오말리주맙은 혈중 IgE를 감소시킬 뿐만 아니라, 비만세포와 호염구의 IgE 수용체를 감소시켜서 사이토카인이나 두드러기의 활성 매개체의 분비를 억제한다(Table 3) [7]. 항히스타민제 불응성의 심한 만성두드러기 환자를 대상으로 한 세 종류의 주요한 무작위배정 위약대조군 3상임상시험(ASTERIA I, ASTERIA II, GLACIAL) 결과에서 만족할만한 효과와 안전성이 입증된 바 있다(Figure 2) [31 32 33]. 3상 임상시험 결과를 종합하여 분석한 결과 150 mg/mo보다 300 mg/mo 피하주사에서 가장 좋은 효과를 보였다. 치료 12주차에 35–40%의 환자에서 두드러기의 완전 관해를 보였고, 3–6개월 치료 후 나머지 30%는 두드러기 증세가 어느 정도 조절되는 부분 관해를 보였다(Figure 3) [33]. 치료효과는 오말리주맙 피하 주사 후 평균 1주일부터 나타나기 시작했다. 오말리주맙의 치료효과에 인종적 차이 있는지를 확인하기 위해 한국인과 일본인에서 시행한 위약대조 무작위배정 3상시험의 결과도 기존의 3상시험 결과들과 비슷한 양상을 보였고, 심각한 부작용이나 아나필락시스 반응을 보인 경우는 없었다(Figure 4) [34]. 실제 임상에서의 치료효과를 메타분석한 결과에서는 완전 관해가 72.2% (95% confidence interval [CI], 66.1–78.3%; P<0.001; 45종의 연구, 환자 1,158명), 부분 관해 17.8% (95% CI, 11.7–23.9%; P<0.001; 37종의 연구, 환자 908명)를 보였고, 부작용의 평균 빈도는 4.0% (95% CI, 1.0–7.0%; P<0.001; 47종 연구, 환자 1,314명)를 보여 유용성과 안전성을 고려할 때 임상시험 결과보다 더 뛰어난 효과를 보였다[35].

7) 대체 치료제

(1) Dapsone

Dapsone은 sulfone계 항균계로 호중구성 피부질환에 사용한다. 만성두드러기에서는 leukotriene B4와 prostaglandin E2의 합성을 감소시키고 CD11b의 억제작용이 있다[35]. 2개의 무작위배정 조절연구에 따르면, CSU 환자에서 25 mg/day 또는 50–100 mg/day 용량으로 위약군에 비해 유효한 치료효과를 보였다. 치료효과는 빠르면 1주 후부터 나타나기 시작하나 평균 3–4주 후부터 호전을 보인다. 부작용은 약 50%에서 나타나며 이중 5.5%는 치료를 중단할 정도이고 2.7%에서 심각한 부작용이 발생할 수 있다[36]. 흔한 부작용으로는 헤모글로빈 감소, 간기능 수치이상, 두통, 혈액이상 질환, 무증상의 methemoglobinemia 등이 있다. 심각한 혈액 용혈의 위험성을 배제하기 위해 glucose-6-phosphate dehydrogenase 검사와 혈액검사, 간기능검사를 시행하고 정기적으로 검사하도록 권하고 있다. 서양에 비해 한국에서는 glucose-6-phosphate dehydrogenase 효소 결핍 환자는 드물어, 심각한 혈액이상 반응은 흔하지 않다.

(2) Sulfasalazine

Sulfasalazine은 항염효과가 있는 5-aminosalicylic acid 유도체로서 만성두드러기에서는 prostaglandin 생성을 억제하고 IgE에 의한 비만세포 탈과립화 현상을 억제하여 히스타민의 분비를 감소시키고 B 림프구의 증식을 억제하는 작용이 도움이 되리라 추정한다[37]. 용량은 500 mg/day로 시작하여 매주 500 mg씩 증량하여 4 g까지 사용할 수 있다. 치료효과는 1개월 경부터 나타나며 용량이 2 g/day 이상일 경우 부작용의 빈도도 높고 부가적인 치료효과는 없는 것으로 알려져 있다[37]. 일부 증례 보고와 후향적 연구만 있어 치료효능에 대한 평가는 제한적이다. 한 연구에서는 항히스타민제 불응성 환자들에서 sulfasalazine을 3년간 사용하였으며 심각한 정도는 아니나 37%의 환자에서 부작용이 나타났다. 흔한 부작용으로는 오심, 설사, 위장장애, 복통, 식욕부진, 두통, 근육통, 독감 증상 등이 있다. 혈액이나 간기능 이상, 신장기능 이상, 혈액기능 장애가 있는 환자에서는 금기이다.

(3) Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine은 major histocompatibility complex class II 항원의 발현을 억제하는 면역조절기능이 있는데 만성두드러기에서 정확한 작용기전은 아직 밝혀지지 않았다. 소규모의 조절연구와 증례보고들만 있으나, hydroxychloroquine 사용 시 만성두드러기 환자의 삶의 질이 호전되는 결과를 보였다. 용량은 200 mg을 하루 2회 복용하고, 2–3개월 후 치료효과가 나타난다. 비교적 안전한 약제로 알려져 있으나 16%에서 부작용이 발생하고 이중 7%는 부작용으로 인해 투약을 중단한다. 흔한 부작용은 설사, 복통, 오심, 시력 변화, 두통이 있다. 망막병증은 5년 이상 사용 시 나타나며 불가역적 반응이므로 정기적인 안과 진찰이 필요하다. 특히 기존의 망막병증이 있는 환자에서는 망막 부작용이 더 흔히 나타날 수 있다[38].

(4) Colchicine

만성두드러기 환자에서 colchicine의 효과는 제한적이나 호중구성 침윤을 보이거나 두드러기성 혈관염이 있는 경우 효과가 있다. Colchicine은 호중구의 화학주성을 억제하고 접착분자를 감소시켜 항염효과가 있는 것으로 알려져 있다. 또한 히스타민과 interleukin-1의 분비를 억제하는 능력이 있다[39]. 용량은 0.3–0.6 mg을 하루 2회 복용한다. 최근의 후향적 연구에서는 항히스타민제와 류코트리엔 수용체 길항제에 반응을 보이지 않는 만성두드러기 환자의 18%에서 완전 관해를 보였다. 흔한 부작용은 설사, 오심 구토, 복통 등의 위장관 증상으로 용량에 비례하며, 매우 드물게 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 골수억제, 간기능 이상, 근신경증 등이 보고되었다.

(5) 자외선 치료

자외선을 이용한 광선치료는 비만세포에서 히스타민의 분비를 감소시키는 효과가 있다고 추정한다. Broad-band ultraviolet B와 narrow-band ultraviolet B (NB-UVB)를 이용한 광선치료는 효과적인 것으로 보고되었다. NB-UVB와 levocetirizine을 이용한 무작위배정 연구에서는 levocetirizine만 복용한 군과 NB-UVB를 추가한 군, 모두에서 두드러기 활성지수가 유의미하게 감소하였으나, NB-UVB 치료를 추가한 군에서 두드러기가 3개월 이상 조절되는 양상을 보였다[40].

3. 특수 환자군의 치료

1) 소아

소아에서는 일세대의 중추신경계에 대한 수면효과 부작용 때문에 이세대 항히스타민제를 우선적으로 권고한다. 2세 이상의 소아의 경우 cetirizine, loratadine과 desloratadine을 사용할 수 있고, 12세 이상의 소아에서는 모든 항히스타민제를 사용할 수 있다[13]. 전신 스테로이드제는 성장에 미치는 영향을 고려하여 사용하지 않도록 권고하며 항히스타민제 불응성 두드러기에서 급성 악화기에 조절이 필요한 경우에 단기간(10일 이하) 사용할 수도 있다[1 41].

2) 임산부와 수유부

임산부나 수유부의 경우에는 이세대 H1 항히스타민제를 권고한다. H1 항히스타민제를 최소 유효용량으로 사용하고, 가능한 짧은 기간 사용하도록 권고한다[41]. 항히스타민제의 태아에 대한 영향이나 유즙에 분비될 경우 미치는 반응은 아직 정확히 알려진 바가 없다. H1 항히스타민제는 모두 유즙에 분비되므로 수유부의 경우에는 유아에서 진정효과를 보일 수 있는 일세대 항히스타민제는 사용하지 않도록 권고한다. 미국 식품의약국에서는 cetirizine, loratadine, levocetirizine을 category B로 분류하였고, desloratadine과 fexofenadine은 category C로 분류하였다[42]. 임산부에서 loratadine을 사용한 전향적 무작위배정 연구에서는 대조군에 비해 선천기형의 위험율이 증가하지 않았다. 임산부에서 항히스타민제 불응성의 만성두드러기가 있는 경우, 오말리주맙의 사용을 고려해 볼 수 있다. 오말리주맙은 category B로 분류되어 있으며, 10년 이상 등록된 환자들에서 태아의 선천기형 보고가 없는 안전한 약제로 알려져 있다[1].

3) 고령자

고령의 환자에서는 동반질환들로 여러 가지 약제를 복용하거나 각 기관의 기능저하가 있어 여러 가지 요인을 고려해야 한다. 일세대 항히스타민제는 혈액뇌장벽을 통과하며, 항콜린성, 항세로토닌성, 항도파민성 효과가 있어 뇨 정체 현상, 부정맥, 말초 혈관확장, 기립성 저혈압, 빈맥, 산동 현상이 나타날 수 있다. 따라서 혈액뇌장벽을 통과하지 않는 이세대 항히스타민제를 처방하는 것을 권고한다. 또한 신기능, 간기능 이상이 있는 경우 용량을 조절해야 한다. Levocetirizine은 신기능 이상이 있는 경우 용량 조절이 필요하며, mizolastine은 간기능 이상이 있거나 azole계의 항진균제, macrolide계통의 항생제를 복용하고 있는 경우에는 금기이다. Ebastine은 심각한 간기능 장애가 있는 경우에는 금기이며 중등도의 간 부전 환자에서는 10 mg/day 이상의 용량을 사용하지 않도록 주의해야 한다[43].

결론

만성두드러기는 복합적인 요인에 의해 발생하므로 다양한 원인과 개인적인 특성에 따라 통합적인 치료와 관리와 교육이 필요하다. 기존의 유럽 치료지침에 따라 6개월간 치료하면 약 58%의 환자에서 H1 항히스타민제의 표준 용량에 반응을 보이고, 18%는 항히스타민제의 증량이 필요하며 약 15%의 환자에서는 오말리주맙이나 사이클로스포린 추가 치료로 조절될 수 있다. 이 치료제들에도 반응이 없을 경우 dapsone, colchicines, mycophenolate mofetil, azathioprine 등을 고려해 볼 수 있다. 두드러기의 병인에 관한 연구가 활발히 진행되면서 새로운 표적 치료제들이 개발되어 임상시험을 진행하고 있어, 보다 효과적이고 근원적인 치료제로 기대를 모으고 있다.

Peer Reviewers' Commentary

이 논문은 최근 대한피부면역학회와 대한천식및알레르기학회에서 공동으로 작업 중인 만성두드러기의 치료지침을 바탕으로 최신 치료 가이드라인을 소개해 주고 있다. 만성두드러기는 복합적인 요인에 의해 발생하므로 다양한 원인과 개인적인 특성에 따라 통합적인 치료 및 관리와 함께 교육이 필요하다. H1 항히스타민제의 표준 용량에 반응을 보이지 않는 환자에서 항히스타민제의 증량이나 오말리주맙이나 사이클로스포린 등의 추가 치료나 광선치료 등 대체치료의 적응증이나 치료용량에 대해서도 자세히 소개해 주고 있다. 또한, 소아, 임산부 및 수유부, 고령자 등의 특수 환자군의 치료 시 고려해야 할 사항도 기술해 주고 있다. 이 논문은 기존의 미국, 일본, 유럽의 치료지침과 비교하여 국내 현실에 맞게 정리한 것으로 임상의사의 만성두드러기 진료에 큰 도움이 될 것으로 판단된다.

[정리: 편집위원회]

Figures and Tables

Figure 1

Chronic urticaria treatment algorithm. (A) EAACI/GA2LEN/EDF/WAO international guidelines and (B) the US practice parameters for the diagnosis and management of chronic urticaria. sgAH, second-generation H1 antihistamine; NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs. Adapted from Beck LA, et al. Acta Derm Venereol 2017;97:149–158 [15].

Figure 2

Percentage of reduction in weekly ISS (itch severity score) at week 12 with omalizumab (300 mg/mo) vs. placebo. Adapted from Kaplan A, et al. J Allergy Clin Immunol 2016;137:474–481 [33].

Figure 3

Proportion of patients achieved complete response at week 12. Adapted from Kaplan A, et al. J Allergy Clin Immunol 2016;137:474-81 [33].

Figure 4

Proportion of patients achieved (A) partial (UAS7 ≤6) and (B) complete response (UAS7=0) at week 12 in Korean and Japanese chronic spontaneous urticaria patients. UAS7, weekly urticaria activity score. Adapted from Hide M, et al. J Dermatol Sci 2017;87:70–78 [34].

Table 1

Second generation H1 antihistamines

Adapted from Curto-Barredo L, et al. Actas Dermosifiliogr 2014;105:469–482 [13].

VEGF, vascular endothelial growth factor; TNF, tumor necrosis factor; IL-8, interleukin-8; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; RANTES, regulated upon activation, normal T cell expressed, and secreted; ICAM, intercellular adhesion molecule; NF-kB, nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells; PAF, platelet-activating factor; MCP1, monocyte chemoattractant protein-1; LTC4, leukotriene C4 .

Table 2

Pharmacolkinetics of H1 antihistamines

t_max, time to reach maximum plasma concentration; t_1/2, time taken for maximum concentration to drop in half.

Table 3

The potential pharmacologic mechanisms of omalizumab in pa-tients with chronic spontaneous urticaria

Adapted from Chang TW, et al. J Allergy Clin Immunol 2015;135:337–342 [7].

IgE, immunoglobulin E; TPO, thyroperoxidase.

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ORCID iDs: Joo Young Roh
https://orcid.org/0000-0002-9878-6691
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