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서론
간이식은 간 부전, 간 종양 및 대사장애로 인한 말기 간 질환 환자에게 가장 효과적인 치료법이다.1) 간이식 후 생존율은 지난 40년간 꾸준히 개선되어 최근 보고된 1년 생존율은 약 85%이다.2) 간이식의 장기적 목표는 장기 면역 억제와 관련된 합병증을 감소시키면서 이식 장기의 기능 및 삶의 질을 유지하는 것이다.
소아는 간이식 시 나이뿐만 아니라 원인질환, 이식 장기 유형(생체 또는 사체), 기증자의 분포(연령, 혈연 등) 및 이식 후 합병증의 종류 등에서 성인과 차이가 있다.3) 또한 소아 환자는 간이식 후 잠재적인 수명이 더 길다. 다행히 수술 기술, 면역억제제, 장기 전처리 및 이식 환자의 선정 기준 등이 발달하면서 이식 장기 및 환자의 생존율이 크게 향상되었다.45) 하지만 간이식 후 강력한 면역억제제 사용에 의해 간이식 후 감염 합병증의 위험은 여전히 높다. 게다가, 간이식 환자는 다른 고형장기 이식 환자에 비해 이식 당시에 전신 상태가 좋지 않은 경우가 많고, 수술 난이도가 높으며, 복강 내 오염이 흔하기 때문에 감염 합병증에 더 취약하다. 여전히 소아와 성인 모두에게 감염 합병증은 이식 장기 기능 손실 및 환자 사망의 주요 위험 요인이다.67)
방법
1. 연구 대상 및 정의
본 연구는 서울대학교 어린이병원에서 2000년에서 2015년까지 간이식을 시행 받은 189명의 18세 미만 소아 환자의 의무 기록을 후향적으로 분석하였다. 임상 자료는 간이식 후 12개월 간의 의무기록 만을 분석하였다(IRB number: 1703-104-840). 간이식을 두 차례 이상 받았거나 다장기 이식을 받은 환자는 대상에서 제외하였다.
2. 수술 후 예방적 항생제 사용
환자들은 간이식 후 3일간 예방적 항생제를 투약 받았는데 2011년 9월까지는 ampicillin-sulbactam (150 mg/kg/day)을 사용하였고 이후에는 piperacillin-tazobactam (240 mg/kg/day)을 사용하였다.
3. 수술 후 면역억제제 사용
관해유도요법은 사용하지 않았으며, tacrolimus와 steroids를 통해서만 유지 면역억제 요법을 시행하였다. 경구 tacrolimus는 수술 후 1일째부터 2주째까지 혈중농도 10–15 ng/mL를 목표로 용량을 조절하며 투약하였다. 이후 5개월 동안 tacrolimus 혈중 농도 5–10 ng/mL를, 그 이후는 3–8 ng/mL를 목표로 tacrolimus의 용량 조절을 하였다. Methylprednisolone은 수술 중 10 mg/kg 투약 후에 수술 후 6일째에는 0.6 mg/kg까지 점차 감량하였다. 수술 후 7일째에 경구 prednisolone으로 변경하였으며 이후 3–6개월간 지속하며 점차 용량을 줄여 끊었다. 거부반응을 겪는 환자의 경우에 methylprednisolone pulse 요법을 시행하였다.
4. 감염의 정의
세균 감염은 배양 검사를 통해 원인균이 동정되고 동시에 합당한 임상증상이 있는 경우 만을 정의하였으며 각각의 감염증은 Centers for Disease Control and Prevention (CDC)에서 제시된 기준과 이전의 연구들을 참고하여 정의하였다.1011) 균혈증의 경우 오염균일 가능성을 고려하여 원인균에 따라 정의를 달리하였는데, Staphylococcus aureus, Candida species, 또는 그람음성 간균이 배양되는 경우 적어도 한 차례 이상 혈액 배양 검사상 양성 보고되는 경우로 정의하였으며, 그 외의 원인균의 경우 적어도 두 개 이상의 혈액 배양 검사상 양성이 나오거나, 한 개의 혈액배양검사 양성 소견과 함께 다른 감염 부위에 같은 균이 동정될 때로 정의하였다. 복막염의 경우 복통, 발열 등의 임상증상과 함께 복수천자 상 원인균 동정과 다형핵백혈구가 250/mm3 이상 존재 할 때로 정의하였다. 한편, 요로 감염은 소변을 가리는 환아의 경우 발열, 빈뇨 등의 증상이 있으면서 단일균이 104 CFU/mL 이상 배양되는 경우, 소변을 가리지 못하는 환아이거나 도뇨관을 유치하고 있는 경우 발열 등 증상과 함께 5×104 CFU/mL 이상 단일균이 배양되는 경우로 정의하였다. 폐렴의 경우 방사선 검사상 새로운 침윤이 보이면서 새로운 호흡기 증상(기침, 호흡곤란)이 나타나거나 저산소혈증(pO2<75)이 나타남과 동시에 가래 배양 검사상 원인균이 동정될 때로 정의하였다. 담관염의 경우 발열, 우측 상복부 통증(통증 호소가 가능한 환자의 경우), 간기능 검사 상 상승 소견과 함께 피부-간 경유 쓸개관 배액관(percutaneous transhepatic bile drainage)을 통한 배양검사에서 원인균이 배양될 때로 정의 하였다. 장염의 경우 급성 발병한 12시간 이상 지속되는 설사, 발열과 함께 대변 배양검사 상 원인균이 동정된 경우 만을 정의하였으며, 수술부위감염은 수술 후 30일 이내에 수술부위 국소적 통증, 발적과 함께 수술부위 삼출액에서 원인균이 배양될 경우로 정의하였다. 한편, 같은 원인 균에 의한 다른 부위 감염증인 경우 각각의 다른 감염으로 기술하였다.
5. 자료분석 및 통계분석
본 연구에서 감염의 발생빈도는 이식 후 1개월 이내, 1–5개월, 6–12개월로 구분하여 분석하였다. 항생제 감수성 검사는 Vitek-2 (bioMérieux, Marcy l'Etoile, France)와 Microscan (Siemens Healthcare, Sacramento, CA, USA) 등의 자동화 장비를 이용하여 최소 억제 농도를 측정하였다. 통계분석은 SPSS version 23.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였고, P값이 0.05 미만인 경우에 유의한 것으로 해석하였다.
결과
1. 대상 환자의 임상적 특징
16년간 총 189명의 환자가 간이식을 시행 받았다. 남아가 87명(46.0%) 였으며 중간 연령은 24개월(2개월–16세)이었다. 생체 간이식을 받은 경우가 135건(71.4%)이었다. 담도폐쇄가 가장 흔한 원인질환(n=114, 60.3%)이었으며 뒤이어 전격성 간부전(n=16, 8.5%), 당원 축적병(n=8, 4.2%), 신생아 간염(n=6, 3.2%), 가족성 진행성 간내담즙정체(n=6, 3.2%), Alagille 증후군(n=5, 2.6%), 간모세포종(n=5, 2.6%)이 간이식의 원인질환이었다(Table 1).
Table 1
Characteristics of patients and incidence of infectious complications (n=189)
2. 간이식 후 감염 합병증의 종류
간이식을 시행 받은189명의 환자 중 총 132건의 세균 감염이 이식 후 1년 이내에 발생하였으며(0.70 events per person-year), 87명(46.0%)의 환자에게 이식 후 1년 간 1건 이상의 세균 감염이 발생하였다. 전체 세균 감염 중 63.6% (n=84)가 이식 후 1개월 내에(median, 9 days; interquartile range, 8–16 days) 발생하였으며, 24.2% (n=32)가 이식 후 1–5개월 사이에, 12.2% (n=16)가 이식 6개월 이후에 발생하였다(Table 2).
Table 2
Infectious organisms after liver transplantation during different time periods
가장 흔한 세균 감염은 균혈증(n=39, 29.5%)이었으며 복막염(n=28, 21.2%), 요로감염(n=25, 18.9%), 폐렴(n=20, 15.2%), 담관염(n=11, 8.3%), 장염(n=6, 4.5%), 수술부위감염(n=3, 2.3%)이 뒤를 이었다. 이 중 절반 이상의 균혈증(61.5%), 복막염(82.1%), 요로감염(80.0%), 폐렴(55%)이 이식 후 1개월 이내에 발생하였다(Table 3). 균혈증의 원인균은 S. aureus (n=10, 25.6%), Enterococcus species (n=8, 20.5%), coagulase-negative staphylococcus (CNS; n=7, 17.9%) 순으로 분포하였으며, 복막염의 원인균은 Enterococcus species (n=6, 21.4%), Enterobacter species (n=6, 21.4%), Klebsiella species (n=5, 17.9%) 순으로 분포하였다. 요로 감염은 Escherichia coli (n=8, 32.0%), Klebsiella species (n=7, 28.0%)가 흔한 원인균이었으며 폐렴은 Streptococcus pneumoniae (n=6, 30.0%), 담관염은 Enterobacter species (n=4, 36.7%), 장염은 Clostridium difficile (n=4, 66.7%), 수술 상처 감염은 Enterobacter species (n=2, 66.7%)가 가장 흔한 원인균이었다.
Table 3
Type of bacterial infections during the first year after liver transplantation
3. 감염 합병증 원인균의 분포
132건의 세균 감염 중, 66건(50%)은 그람음성 세균 감염이며 나머지 66건(50%)은 그람양성 세균 감염이었다(Table 2). 총 132 균주 중, 그람양성균은 66 균주(50.0%), 그람음성균은 66 균주(50.0%)였다. 2011년 9월 이후 예방적 항생제를 ampicillin-sulbactam에서 piperacillin-tazobactam으로 변경한 바 있고, 2000–2005년, 2006–2011년(9월까지), 2011년(10월부터)–2015년까지로 나눠서 결과를 비교하면 연구 시기에 따른 그람양성균 (2000–2005년 46.8%, 2006–2011년 9월 50%, 2011년 10월–2015년 65%)과 그람음성균 (2000–2005년 53.2%, 2006–2011년 9월 50%, 2011년 10월-2015년 35%)으로 점차 그람 양성균의 감염이 증가하는 추세를 보였다(P=0.02; Fig. 2). 하지만 각 연도별로 나눠서 경향성을 분석하였을 때에는 특별한 경향성을 찾기 어려웠다(P=0.32). 가장 많이 동정된 균은 각각 20건(15.2%)으로 S. aureus와 Enterococcus species이며 뒤 이어 Klebsiella species (n=18, 13.6%), Enterobacter species (n=13, 8.7%), E. coli (n=11, 8.3%), 그리고 CNS (n=10, 7.6%) 순이었다. S. aureus와 CNS 감염 중 methicillin resistance 균종은 각각 70.0% (n=14)와 80.0% (n=8)였으며, Enterococci 감염 중 vancomycin resistance 균은 단 한 건(5.0%) 동정되었다. Klebsiella와 E. coli 감염 중 extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-생성균은 각각 11건(61.1%)과 8건(72.7%) 동정 되었다. 본 연구에서는 ampicillin-sulbactam (–2011.9) 과 piperacillin-tazobactam (2011.10–) 을 예방적 항생제로 사용하였는데 2011년 9월 이전과 이후의 내성균 분포를 비교해보면, ESBL-생성 그람음성 균종의 발생 빈도는 감소하였고 (E. coli 75.0% [n=6]에서 66.7% [n=2]; Klebsiella species 68.8% [n=11]에서 0% [n=0]), Methicillin-resistant S. aureus (MRSA)와 Methicillin-resistant CNS (MRCNS)의 발생 빈도는 증가하였다(62.5% [n=11]에서 100% [n=3]; 64.7% [n=5]에서 100% [n=2]). 그러나 예방적 항생제의 변경 후 항생제 내성율의 변화는 모두 통계적으로 유의하지 않았다.
고찰
본 연구에는 2000년에서 2015년 사이 간이식을 시행한 소아에서 이식 후 1년 간 발생한 세균 감염의 빈도와 양상을 조사하였다. 세균 감염합병증은 주로 이식 후 초기에 발생하는 경향을 보였으며 균혈증과 복막염이 가장 흔한 질환 이었다.
소아 환자에서 간이식 후에는 전신상태가 좋지 않은 경우가 많다. 따라서 감염 합병증의 빠른 진단과 치료가 좋은 예후에 있어서 중요하다. 그러나 정상 면역 환자에 비해 간이식 환자에서 감염의 진단은 더 어렵다. 그 원인은 감염으로 인한 면역반응이 면역억제 치료로 인해 불완전하기 쉽고, 따라서 감염의 증상과 징후가 잘 나타나지 않는 경우가 많기 때문이다. 게다가 이식환자에서는 거부반응 등의 면역반응이 감염 징후와 유사하게 나타나는 경우가 많아 감염과 구분하기 쉽지 않다.12)
일반적으로 고형장기 이식 후 감염합병증은 시기에 따라서 감염 후 1개월 이내, 1–5개월 사이, 6개월 이후로 나눠서 구분할 수 있다.12) 이식 후 1개월 이내에 발생하는 세균감염은 대게 수술 관련한 병원 내 감염인 경우가 많다. 1–5개월 사이의 세균 감염은 면역억제제의 사용에 의한 기회 감염을 흔히 볼 수 있다. 한편, 이식 후 6개월 이후의 감염은 드문 종류의 기회 감염이나 지역사회 감염이 흔한 원인이 된다.13) 이 연구에서도 다른 연구와 마찬가지로 첫 1개월 이내에 수술 후 급성 합병증 및 전신 상태 악화에 의한 세균 감염이 가장 많았다.14)
본 연구에서 간이식 후 사망 중 상당 부분(41.2%)은 세균 감염에 의한 합병증으로 인한 사망이었는데, 세균 감염 합병증은 수술 1개월 내에 가장 많이(63.6%) 발생함에도 불구하고 이 시기에 세균 감염으로 인해 사망한 예는 비교적 적었고(14.3%), 수술 후 1–5개월 사이에 생긴 세균 감염으로 사망하는 예가 가장 많았다(71.4%). García 등에 의한 연구에서도15) 본 연구와 마찬가지로 이식 직후의 감염으로 인한 사망 예는 많지 않았는데, 이는 이식 1개월 이후 면역억제제의 효과가 축적되면서 전신 면역력이 떨어져 세균 감염에 취약해지며, 이에 더해 전신 상황 악화에 따라 이식 후 병원 체류 기간이 길어진 환자에서 병원 내 감염으로 인한 사망 가능성 증가 등이 영향을 미친 것으로 보인다.
간 이식 후 세균 감염의 분포는 시간의 흐름에 따라 변화되어 왔다. 1968년의 첫 보고에서는16) 그람음성균이 주 원인균이었다. 하지만 1980년대에 S. aureus와 Enterococcus species 감염이 증가하면서 그람양성균 감염이 증가하였고 1990년대에 들어 예방적 항생제의 사용이 보편화되며 그람음성균 감염이 다시 증가하였다.17) 본 연구에서는 그람양성균과 그람음성균의 발생 빈도가 비슷하였고, 시간의 흐름에 따라 그람음성균의 감염 빈도가 점차 감소하는 추세를 보였다. 복강 내 장기 이식 후 초기에 발생하는 그람음성균의 감염은 장내 그람음성균이 수술 과정 중 밀려 들어가 복막염이나 상행성 담관염의 형태로 발생하는 경우가 많다고 알려져 있다.1819) 따라서 섬세한 수술 기술이 그람음성균 감염의 예방에 중요하며, 본 연구의 그람음성균 감염의 감소 추세는 단일기관에서 수술 경험이 축적되며 수술 기술이 발전해 온 부분과 원인으로 추정할 수 있다. 또 다른 원인으로 2011년 10월 이후 본원에서 예방적 항생제 정책을 ampicillin-sulbactam에서 piperacillin-tazobactam으로 변경한바 있고 이에 따라 Pseudomonas에 대한 항균력이 강화되며 발생한 현상으로 추정해볼 수도 있다(Fig. 2).
본 연구에서 감염 합병증의 원인 균종 중 CNS 감염 중 80%, S. aureus 감염 중 70%에서 methicillin 내성을 보였으며 Enterococcus species중 5%에서 vancomycin 내성을 보였다. 한편 E. coli 중 70%, Klebsiella 중 61%가 ESBL-생성 균주였다. 이 결과는 국내에서 1996년에서 2005년까지 시행한 간이식 환자를 대상으로 한 다른 연구와 비교할 때, MRSA와 vancomycin resistant Enterococcus (VRE)의 빈도는 더 낮고 ESBL 생성 그람음성균의 빈도는 더 높게 보고되었다(MRSA, 91.2%; ESBL-생성 E. coli, 40%; VRE, 25.5%; ESBL-생성 Klebsiella pneumonia, 53.3%).20)
결론적으로 간이식 후 소아에서 세균 감염은 이식 후 1개월 이내에 가장 많이 발생하며, 1개월이 지난 후에도 중증의 세균 감염으로 인한 사망률이 높아 6개월 전까지는 면밀한 세균 감염의 진단 및 치료가 필수적이다. 예방적 항생제 및 경험적 항생제는 해당 기관의 균종 분포에 따라야 하지만, 본 연구를 통해 국내 단일 기관의 간이식 후 세균 감염 시 원인 균의 분포 및 시기를 파악할 수 있었으며 향후 간이식의 예후 향상을 위한 연구의 토대가 될 것을 기대한다.
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