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서론
코르티코스테로이드제(스테로이드)는 피부과질환에서 가장 많이 사용하는 약제로, 전신 스테로이드제와 국소 스테로이드제로 구분한다. 역사적으로는 1950년 Hench 등[1]은 류머티즘질환에 대한 스테로이드의 치료효과에 대한 연구로 노벨상을 받았고, 1951년 Sulzberger 등[2]은 염증성 피부질환에 스테로이드를 처음으로 사용하였다. 국소 스테로이드제는 크게 4가지 기전, 즉 혈관수축, 항염증, 면역억제, 증식억제 반응을 통해 작용한다[3]. 국소 스테로이드제의 세기는 혈관수축 반응 정도에 따라 7단계로 나뉘며, 환자의 나이, 도포 부위, 병변의 중증도, 환자의 순응도 등을 고려하여 적절하게 선택하여 사용하여야 한다. 부작용으로는 피부위축과 모세혈관확장, 튼살, 피부궤양, 여드름모양 반응, 색소 변화, 감염, 알레르기 접촉피부염 등 다양하게 발생할 수 있다[4]. 이러한 부작용을 최소화하고 효과를 증대시키기 위해서는 적절한 사용방법을 숙지해야 한다.
스테로이드의 기전
국소 스테로이드제는 아직 기전은 명확하지 않으나, 히스타민 프로스타글란딘(prostaglandin)과 같은 혈관확장 물질의 분비 억제를 통하여 얕은 진피의 모세혈관을 수축시켜 홍반을 감소시키고, 이를 통하여 항염증 작용을 나타낸다[56]. 이러한 혈관수축 능력, 즉 피부를 희게 하는 능력에 따라 역가가 결정된다.
스테로이드의 항염증 작용은 비특이적이나 인지질분해효소(phospholipase)-A2 억제 및 IL-1,2,3,6이나 TNF-α 같은 사이토카인(cytokine)의 생성과 방출을 억제함으로써 나타난다. 코티솔(cortisol)이 세포 내의 스테로이드 수용체(steroid receptor)와 결합하면 수용체에 붙어 있던 열충격단백질이 떨어져 나가고 코티솔과 수용체가 핵 내로 들어가 DNA의 글루코코르티코이드 반응성 성분(glucocorticoid responsive element)에 결합하여 mRNA 전사가 일어나고 그 결과로 아넥신(annexin) 1 (lipocortin-1)의 생성이 증가된다[78]. 아넥신1은 phospholipase-A2를 억제시켜 인지질이 arachidonic acid로 되는 것을 막아 항염작용을 일으킨다. 반면 포도당 신생 작용을 증가시켜 당을 높이기도 한다. 이러한 작용을 전사촉진이라고 한다. 두 번째 작용기전은 핵 내로 들어간 코티솔과 수용체가 p50이나 p65에 붙어 NF-kB가 DNA에 결합하는 것을 억제함으로써 항염작용을 일으키는데 이를 전사억제라고 한다[8]. 또한 여러 염증세포에 염증세포에 영향을 미쳐 염증을 조절하는데, 혈액 내 중성구는 증가시키는 반면에 염증 부위의 중성구는 감소시킨다. 또한 단핵구, 호산구, 림프구도 감소시킨다. 특히 B세포 보다 T세포를 감소시키는 효과가 크며, B세포 감소에는 고용량의 스테로이드가 필요하다[910].
스테로이드제는 이외에도 피부에서 비만세포의 고갈, 호중구의 화학주성 저해 및 랑게르한스세포의 감소를 유발하여 면역억제 작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 또한 여러 종류의 세포에서의 DNA 합성과 유사분열을 억제하는 항증식 작용도 있다.
국소 스테로이드제의 종류 및 분류
스테로이드는 기본적으로 6각링 3개, 5각링 1개에 17개의 탄소 원자로 이루어진다. 스테로이드제의 강도, 미네랄 코르티코이드(mineralcorticoid) 효과, 작용시간(생물학적 반감기), 대사 등은 이들 분자구조에 따라 달라진다. 예를 들어, triamcinolone acetonide는 hydrocortisone 보다 100배 강력하다. 각질층을 통하여 잘 흡수되게 하기 위해서는 기제 내에 비극성의 친유성 형태가 좋으며 기제에 따라서도 임상적 효과가 다르게 나타난다.
Table 1은 국소 스테로이드제를 역가별로 분류한 표이다. 먼저 국소 스테로이드는 역가에 따라 효능이 매우 강력한 제제로부터 매우 약한 제제까지 7군으로 분류할 수 있다[11]. 같은 역가의 국소 스테로이드제라 하더라도 제형에 따라 강도가 달라질 수 있으며, 일반적으로 연고가 크림이나 로션에 비해 역가가 높다. 연고는 다른 제제에 비해 밀봉효과가 커 작용이 증강되나 제형의 특성상 가려움이나 모낭염이 유발되는 경우도 있다. 로션의 경우 넓은 부위에 쉽게 펴 바를 수 있으며 얼굴 등에 선호된다. 크림의 경우 가장 널리 사용되며 건조한 병변에 바르기가 유리하다. 젤이나 거품은 털이 있는 부위에 유용하다. 따라서 국소 스테로이드를 적절하게 처방하려면 우선 국소 스테로이드제의 역가에 대해 숙지하고 있어야 하며, 성분과 무관하게 표기된 농도에 따라 역가가 달라지는 것으로 오인하는 환자도 있어 정확한 역가를 알려주는 것이 좋다.
국소 스테로이드제의 사용법
국소 스테로이드제를 사용할 경우 환자의 나이, 도포 부위, 병변의 중증도, 환자의 순응도 등을 고려하여 적절한 치료약제의 선택이 필요하다. 급성 병변의 경우 높은 역가의 약제를 선택하여 단기간 사용하고, 급성 병변이 조절되면 역가나 용량, 사용횟수를 줄이는 것이 추천된다. 일반적으로 하루 2회 도포가 권장되나, 일부 높은 역가의 제제나 새로이 개발된 제제의 경우 하루 1회 도포가 가능하다. 성인의 경우 전신에 모두 도포할 때는 30 g이 필요하므로 적절한 용량을 계산하여 처방하는 것이 좋다. 국소 제제의 양을 가늠할 때는 손마디 단위(fingertip unit, FTU)를 사용하며, 성인의 두 번째 손가락 마지막 한마디에 5 mm 두께의 연고를 짠 경우, 그 양은 약 0.5 g이다[12]. 1FTU은 성인의 양 손바닥 넓이에 도포할 수 있는 용량이다. 얼굴이나 발은 2FTU를 도포한다. 신체 부위에 따라 약물의 투과량이나 흡수도가 다른데, 이는 피부 가장 바깥쪽인 각질층의 두께와 지질조성 비율 및 피부의 혈관공급의 차이 때문으로 생각되며, 팔을 기준으로 하였을 때 두피는 3.5배, 음낭은 42배 더 잘 흡수되는 것으로 알려져 있다. 또한 습하고 접히는 부위는 약물 투과력이 증가하므로 겨드랑이나 사타구니 부위는 저역가의 국소 스테로이드를 단기간 사용해야 한다.
국소 스테로이드제는 감염을 동반한 피부나 궤양, 위축된 피부에서의 사용은 피해야 한다. 국소 스테로이드제의 경우 국소뿐만 아니라 전신 부작용이 발생할 수 있으며, 특히 소아에서는 뇌하수체-시상하부-부신 축 억제와 같은 전신 부작용이 발생할 수 있음을 염두에 두어야 한다. 스테로이드 사용에 대해 공포를 가진 환자의 경우, 지속적으로 교육하고 순응도를 확인하여야 한다[13].
국소 스테로이드 사용 시 발생할 수 있는 다른 부작용은 반응급강현상인 빠른내성이 발생할 수 있다는 점이다. 빠른내성은 수회 투여 후 생리적으로 활성제에 대해 반응이 급격히 떨어지는 것을 말하며 이는 투여량과 시간에 따라 다를 수 있다. 빠른내성은 국소 스테로이드제의 혈관수축 반응에 대해 발생하는 것으로 수회 도포 이후 피부의 모세혈관이 잘 수축되지 않아 더 많은 용량의 약을 필요로 하는 것으로 알 수 있다.
국소 스테로이드제의 부작용
국소 스테로이드제는 얇거나 벗겨진 피부, 노인이나 소아, 또는 밀봉요법으로 사용하는 경우 부작용이 증가한다[11]. 또한 장기간 사용할 때 발생하기 쉬우며, 겨드랑이나 샅고랑 부위와 같이 땀이 많이 나고 밀봉되거나 침투가 용이한 부위에서 더 자주 발생한다.
유아에서 부작용 발생위험이 높은 이유는 몸무게에 비해 체표면적이 넓고 스테로이드를 빠르게 대사할 수 있는 능력이 적으며 피부가 얇고 기저귀 부위에 밀폐가 되기 쉽기 때문이다. 노인의 경우는 얇은 피부, 기저귀 문제, 기존의 피부위축 등이 위험요인으로 작용할 수 있다.
피부위축은 국소 스테로이드 치료의 가장 흔한 부작용으로 일반적으로 강한 역가의 국소 스테로이드를 3–4주 이상 사용할 때 발생한다. 진피의 위축은 섬유모세포에 대한 직접적인 증식억제와 함께 콜라겐과 점다당질 합성을 억제하여 발생한다. 진피 상부에서는 탄력섬유의 절단과 얇아짐이 발생하는 반면에, 하부에서는 심재 섬유들이 단단하고 촘촘한 그물망을 형성한다. 이런 위축의 결과로 혈관의 늘어남, 모세혈관확장, 자반(멍), 별모양의 가성흉터, 궤양 등이 발생할 수 있다. 이런 위축은 어느 정도 가역적이기는 하지만, 튼살(striae distensae)이나 기계적인 스트레스에 의한 진피 손상으로 만들어진 눈에 보이는 선상 흉터 등은 영구적으로 남을 수 있다. 만성피부질환에서 장기간 국소 스테로이드 사용 시 이런 부작용을 줄이기 위해서는 스테로이드를 사용하지 않는 휴식일을 이틀에 한번 정도는 가져야 하며, 보습제를 같이 사용하는 것도 도움이 될 수 있다.
스테로이드 유발 주사, 여드름, 입주위피부염 등의 발생이나 악화도 국소스테로이드의 잘 알려진 부작용이다. 초기에는 국소 스테로이드가 이런 염증 병변을 일시적으로 억제할 수 있지만, 치료를 중단하면 급성악화가 발생하기 때문에 환자들은 국소 스테로이드에 중독이 되기 쉽다[14]. 이런 이유로 환자는 강한 국소 스테로이드를 장기간 사용하게 된다. 따라서 주사나 입주위피부염 등의 치료에는 국소 스테로이드 사용여부를 먼저 물어보고 이를 금해야 한다. 또한 장기간의 국소 스테로이드 사용은 같은 발생시기의 농포들이 갑자기 조밀하게 발생하는 임상적 특징을 가지는 스테로이드 여드름을 유발한다. 이러한 병변은 얼굴뿐 아니라 가슴과 등에도 잘 발생할 수 있다. 다모증은 얼굴에 강력한 국소스테로이드를 사용한 여성이나 소아에서 드물게 발생하나 그 기전은 잘 알려져 있지 않다. 도포 부위의 색소 감소도 국소 스테로이드제의 흔한 부작용이나 일반적으로 치료를 중단하면 정상적으로 돌아올 수 있다. 정확한 발생기전은 알려져 있지 않으나 멜라닌세포(melanocyte)의 수와 활성도의 감소와 연관되는 것으로 알려져 있다. 또한 표피세포에서 프로스타글란딘이나 사이토카인의 생산을 줄이면서 간접적으로 멜라닌세포의 기능을 감소시켜 멜라닌세포의 파괴 없이 색소를 감소시키는 것으로도 알려져 있다.
국소 스테로이드는 피부감염질환을 악화시키거나 감출 수 있다. 국소 스테로이드 치료 중 피부감염의 발생률은 16–48%로 다양하게 보고되고 있으며, 임상적으로 전풍(어루러기), 잠행 백선 등이 대표적으로 발생할 수 있다. 기저귀피부염의 치료에 국소 스테로이드를 장기간 도포하면 영아둔부육아종도 발생할 수 있다. 이런 환자에서는 칸디다균이 흔히 발견된다. 또한 국소 스테로이드 치료는 단순포진, 물사마귀(전염성 연속종), 옴 등의 감염증을 장기화시킬 수 있다.
국소 스테로이드에 대한 알레르기반응도 발생할 수 있다[15]. 지연과민반응이 가장 흔하게 보고되지만 즉시형과 면역복합체형 반응도 드물게 발생할 수 있다. 따라서 국소 스테로이드의 사용에 반응하지 않거나 악화되는 환자에서는 국소 스테로이드제에 대한 알레르기 반응을 한번쯤 고려해 보아야 한다. 한 연구에 의하면 국소 스테로이드 치료에 반응이 없거나 오히려 악화되는 환자들에서 국소 스테로이드에 대한 알레르기반응의 발생률은 성인 환자의 경우 9–22%, 어린이의 경우 25%로 보고되고 있다. 코르티코스테로이드의 C17 곁사슬은 알레르겐의 전구물질로 생각되며, 이 곁사슬의 분해로 glyoxal이 생성되고, 이후 아미노산과 공유결합하여 알레르겐을 형성하게 된다. 국소 스테로이드는 곁사슬 구조에 따라 A군(hydrocortisone type), B군(triamcinolone acetonide type), C군(betamethasone type), D1군(betamethasone dipropionate type), D2군(hydrocortisone-17-butyrate type)으로 구분된다. A군은 D2군과, B군의 budesonide는 D2군과 교차반응 할 수 있다[16]. A군은 첩포검사에서 가장 많이 양성으로 관찰되며, 만약 국소 스테로이드에 대한 알레르기반응이 의심되지만 첩포검사에 음성이면 C군일 가능성이 높다[17].
국소 스테로이드제의 사용으로 섬유아세포의 기능 억제 및 콜라겐 생성 저해로 상처 치유를 손상시킬 수 있다. 혈관 생성이나 재상피화 또한 억제된다[18]. 눈 주위에 국소스테로이드를 장기간 사용하면 녹내장이 발생할 수 있으며, 심하면 시력상실도 유발할 수 있으므로 주의하여야 한다[19]. 소아의 경우 체중에 비해 체표면적이 넓고 스테로이드를 빠르게 대사 시키는 능력이 떨어지므로 스테로이드를 장기간에 걸쳐 많은 양을 바르게 되면 전신 부작용인 뇌하수체-부신 축 억제가 발생하여 성장지연과 의인성 쿠싱증후군이 발생하는 것으로 알려져 있지만 매우 드문 현상이다[2021]. 임산부의 경우 국소 스테로이드제가 미치는 영향이 확실하지는 않다. 동물연구에서 태아이상을 유발할 수 있다는 결과가 있지만 임신 시 전신 스테로이드를 사용한 환자들에서 태아기형의 발생률 증가는 없었다. 대개 국소 스테로이드제는 미국 식품의약품안전처에 의해 C등급으로 분류된 바 있어 사용 시 주의를 요한다. 수유 시 국소 스테로이드가 모유를 통해 배출되는지는 아직 알려져 있지 않으나, 모유 수유 전에 가슴에 도포하는 것은 주의가 필요하다.
결론
국소 스테로이드제는 피부질환 치료에 가장 널리 쓰이는 약제 중 하나이다. 연령이나 도포부위, 병변의 중증도 등 여러 가지를 복합적으로 고려하여 적절한 역가의 국소 스테로이드제를 처방해야 한다. 국소 스테로이드제의 부작용은 오래 전부터 알려져 있지만, 적절하게만 사용된다면 비교적 안전하게 사용될 수 있는 약제이다. 그러나 오남용으로 인해 환자뿐만 아니라 의사에게도 스테로이드 공포를 줄 수 있으며 이는 적절한 치료를 방해하고 환자순응도를 감소시키는 부정적인 요인으로 작용한다. 국소 스테로이드제 사용에 대한 충분한 이해를 통한 올바른 처방으로 환자를 효과적이고 안전하게 치료할 수 있다.
Peer Reviewers' Commentary
감염 질환 치료에 있어서 페니실린이 기여한 것처럼, 염증성 질환 치료에 있어서 스테로이드는 획기적인 기여를 한 반면 많은 오해와 거부감을 보이는 약제이기도 하다. 스테로이드에 대한 거부감은 염증성 질환의 치료에서 비스테로이드성 항염제, 면역조절제, 그리고 최근의 생물학적 제제 등 치료제의 발전에 기여하는 동기가 되기도 하였다. 국소 스테로이드제는 염증성 피부질환의 가장 기본적이고 효과적인 치료제로 과거 50여 년간 사용되어 왔으며, 현재도 피부 외용제 중 가장 종류가 많고 흔히 사용되는 약제이다. 국소 스테로이드는 병변이 급성으로 악화될 때 단기간에 증상을 신속하고 효과적으로 호전시킬 수 있는 습진성 병변에 가장 효과적인 약제이나 잘못된 용법으로 장기간 고용량으로 사용할 경우 부작용이 발생할 수 있다. 이 논문에서는 국소 스테로이드제의 작용과 부작용 및 사용법에 대하여 소개하고 있으며, 스테로이드제의 오남용을 피하고 효과적인 치료제로 안전하게 사용하기 위한 지침을 제시하고 있다.
[정리: 편집위원회]
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