아세트아미노펜(acetaminophen)은 경도 및 중등도의 관절통을 조절하기 위해 초기에 선택할 수 있는 약제이다[7]. 다른 진통제와 NSAIDs에 비해 비교적 유해반응이 적으므로 아세트아미노펜으로 관절 통증이 잘 조절될 경우에는 하루 최대 4 g까지 사용할 수 있다[8]. 하지만 최근 문헌고찰에서 용량에 비례하여 소화기계, 심혈관계, 신장관련 유해반응이 증가할 수 있는 위험성이 확인되면서[9], 통증을 효과적으로 조절하면서 유해반응을 최소화할 수 있는 용량으로 아세트아미노펜을 투약하도록 권고한다[7]. 골관절염 환자 중에는 특히 고령환자가 많기 때문에 하루 2 g이하로 조절하는 것이 바람직하다. 특히 감기약 등에도 흔히 사용되므로 중복처방에 따른 용량과다의 가능성, 알코올 섭취 시 유해반응이 증가할 가능성에 대해서는 충분히 설명할 필요가 있다.

국소NSAIDs나 최대 용량의 경구 아세트아미노펜으로도 조절되지 않는 중등도 이상의 관절통에 경구용 NSAIDs를 처방한다[10]. NSAIDs는 종류가 다양하고 환자에 따라 약효뿐만 아니라 유해반응이 다양하게 나타나므로 약제의 특성에 대한 충분한 이해를 바탕으로 투약하여야 한다. NSAIDs는 아라키돈산(arachidonic acid)과 시클로옥시나제(cyclooxygenase, COX)의 결합을 방해하여 프로스타글란딘(prostaglandin)의 합성을 억제함으로써 진통 및 소염 작용을 한다. COX-1은 위장관 점막을 포함하여 다양한 정상 세포에 존재하는데, 혈소판에 존재하는 COX-1은 트롬복산 A2 (thromboxane A2)의 합성에 관여한다. COX-2는 유해한 자극이 발생하면 염증반응에 의해 유도되며 증가하는데, 일반적으로 NSAIDs는 COX-1과 COX-2를 비선택적으로 모두 억제하는 작용을 하므로 진통소염효과와 함께 출혈 경향 및 위장관 자극과 같은 유해반응을 동반하기도 한다. 따라서 COX-2만 선택적으로 억제하는 약제를 개발하는 계기가 되었고, COX-2 선택적 억제제의 도입으로 약물 유해반응이 상대적으로 감소하게 되면서 사용량은 증가하였다. 또한 최근 COX-2 선택적 억제제의 보험급여 기준이 확대되어 골관절염의 증상과 징후를 개선하는 목적의 1차 약제로도 처방이 가능해져서 위장관계 유해반응을 적극적으로 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다. 그러나 COX-2 선택적 억제제의 심혈관계 안전성에 대해서는 그 의문이 꾸준히 제기되고 있다. 특히 2015년도부터 COX-2 선택적 억제제의 특허가 만료되면서 제네릭 약제 개발이 급격히 늘어났고, 이에 대한 관심과 사용량은 훨씬 더 가파른 속도로 증가하고 있다. 이에 COX-2 선택적 억제제의 안전하고 적절한 사용을 위하여 심혈관계 및 위장관계 안전성에 대한 정보가 지속적으로 필요한 시점이다. 국내에서는 2015년에 에토리콕시브(etoricoxib)가 무릎골관절염 환자에게 1회 30 mg의 용량으로 승인되었고, 현재 사용 가능한 COX-2 선택적 억제제는 세레콕시브(celecoxib)와 더불어 두 가지로 선택지가 늘어났다. 에토리콕시브는 장기간의 안전성 근거가 부족하기는 하지만, 단기간의 위장관계 심혈관계 안전성은 다른 NSAIDs와 유사한 결과를 보였다[11]. 폴마콕시브(polmacoxib)는 국내에서만 승인된 COX-2 선택적 억제제로 골관절염 환자에서 세레콕시브와 유사한 효과와 심혈관계 안전성을 갖는 것으로 알려져 있으나, 안전성에 대한 대규모연구는 수행되지 못한 상태이다.

출혈의 위험도가 높은 환자들에게는 가급적 NSAIDs를 처방하지 않는 것이 좋겠지만, 이전 상부위장관 병력이 있는 환자에게 NSAIDs를 투약해야 한다면 COX-2 선택적 억제제와 프로톤펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI)를 함께 처방한다. 위장관 유해반응을 예방하기 위해 NSAIDs와 프로스타글란딘 유사체인 미소프로스톨(misoprostol) 혹은 PPI를 병용 투약한다[12]. 하지만 일반적으로 처방하는 용량의 H2 수용체 길항제는 상부위장관 유해반응을 예방하는 효과가 없다. 아울러 흔히 처방하고 있는 점막보호제 등이 위염 혹은 위궤양의 치료효과로 승인되었기 때문에, 과연 NSAIDs와 병용하였을 때 위장관질환의 예방에 적절한지에 대해서는 추가적 검토가 필요하다.

심혈관계질환을 가진 환자에서 NSAIDs의 사용이 필요한 경우 주로 나프록센(naproxen)이 선호되고 있다[13]. 한편, 디클로페낙(diclofenac)은 여러 연구에서 심혈관질환의 위험을 증가시키는 것이 확인되었으며, 세레콕시브는 연구에 따라 다른 NSAIDs와 비슷하거나 다소 높은 심혈관계 위험성을 동반한 것으로 보고되었다[1415]. 하지만 최근 대규모연구에서 세레콕시브 200 mg/day은 나프록센이나 이부프로펜(ibuprofen)보다 심혈관계질환의 위험성이 크지 않은 것으로 나타났다[16]. 나프록센은 위장관 장애로 인해 잘 처방되지 않았는데, 최근 PPI와 결합된 새로운 형태의 약제 사용으로 저변이 확대되고 있는 경향이 있다. 이렇듯 골관절염 치료에 있어 NSAIDs 계열의 약물치료는 위장관 및 심혈관계 위험도를 염두에 둔 주치의의 현명한 판단이 필수적이다.

한편, 기존에 존재하는 심혈관계질환으로 저용량 아스피린(aspirin, 325 mg/day 이하)을 복용 중인 환자에게 경구 NSAIDs를 처방해야 한다면 이부프로펜을 제외한 비선택적 NSAIDs를 PPI와 병용하여 투약할 것을 권고한다[13]. 이는 이부프로펜이 아스피린의 항혈전효과를 상쇄하여 심혈관계질환을 예방하는 효과를 감소시키기 때문이다.

또한 프로스타글란딘은 신장 혈류를 유지하는 기전에 관여하므로, NSAIDs를 투약할 때 고혈압이나 말초 부종이 동반될 수 있다. 이외에도 간질신장염, 콩팥유두괴사 등을 유발하여 급성신부전을 유발하거나 만성신부전을 악화시킬 수 있다. NSAIDs는 사구체여과율이 30 mL/min/1.73 m² 미만인 4기 이상의 만성콩팥병 환자에게 투약되어서는 안되며, 3기 만성콩팥병 환자에서는 의사의 임상적 판단에 따라 주의 깊게 모니터링하면서 제한적으로 투약할 수 있다[10]. 특히 NSAIDs에 의한 신기능저하는 조기에 발견될 경우 약제를 중단하면 가역적이므로, NSAIDs를 처방하는 주치의는 정기적으로 신기능을 평가하여야 한다. 신혈관과 사구체에서 COX-1과 COX-2가 모두 발현되지만, 이부프로펜보다는 COX-2 선택적 억제제에서 신장 유해반응의 빈도가 유의하게 낮았다[16].

위와 같은 소화기계, 심혈관계, 신장 관련 합병증은 용량에 따라서 유해반응의 위험을 높일 수 있으므로 통증을 조절할 수 있는 최소 용량의 NSAIDs를 처방하는 것이 중요하다. 아울러 두가지 NSAIDs를 병용하는 것은 효과 측면에서 이득이 없으나, 유해반응이 증가할 수 있으므로 이를 지양해야 한다. 현재 의약품안전사용서비스(Drug Utilization Review)을 통해 병용 사용을 제한하고 있고, 이를 통해 사용량이 감소하고 있다[17].

아편유사제(opioid)는 NSAIDs에 효과가 없거나 이를 투약하지 못하는 금기증에 해당하는 환자에게 대체약으로 투약할 수 있다[8]. 손골관절염보다는 약물치료와 비약물적 치료에 모두 반응하지 않지만 수술을 할 수 없는 무릎 및 고관절의 골관절염에 대해 아편유사제를 처방할 수 있다[10]. 하지만 아편유사제는 유해반응으로써 중추신경작용과 관련하여 구역, 구토, 변비, 소변 저류, 기면, 혼동, 호흡억제 등이 있으며, 특히 노인환자에서 낙상을 유발하여 골절의 원인이 될 수 있으므로 사용에 주의해야 한다. 최근에 수술 등 급성통증 상황에서 적응증을 받은 아편유사제를 통증 조절이 안되는 골관절염 환자에게 사용하는 사례가 많이 발생하는데, 환자의 의존과 내성 가능성이 증가하므로 각별히 조심하는 것이 바람직하다.

트라마돌(tramadol)은 중추신경을 억제하여 통증을 억제하기 보다 세로토닌(serotonin)과 노르에피네프린(nore-pinephrine)의 재흡수를 억제하는 통증조절기전에 작용한다. 따라서 다른 아편유사제에 비해 의존과 내성이 적으면서 NSAIDs와 동등한 통증조절효과를 나타내므로, NSAIDs를 투약할 수 없는 환자군에서 사용할 수 있다[1819]. 하지만 트라마돌에 의해서도 어지럼증, 구역 등이 동반될 수 있으므로 최소용량부터 시작하여 경과를 관찰하며 점진적으로 용량을 증량하도록 한다.

손골관절염으로 인한 통증에 대해 NSAIDs, 캡사이신(capsaicin) 패치나 연고를 도포할 수 있다. 특히 국소NSAIDs는 경구제제와 통증조절에 대한 효과크기가 유사한데 반해, 전신 유해반응을 최소화할 수 있으므로 경구 NSAIDs에 금기사항이 있는 환자에게 처방할 수 있다[20]. 다만 무릎골관절염에는 국소NSAIDs를 사용해볼 수 있지만 국소캡사이신을 권고하지는 않으며, 고관절골관절염에 대해서는 국소약제의 사용이 권고되지 않는다[10].

항우울제 중에서 duloxetine이 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 억제하여 통증중추를 조절하여 골관절염으로 인한 만성통증을 효과적으로 감소시키는 것이 무작위임상시험연구에서 확인되었으나[21], 통증조절을 위해 일차적으로 투약하는 NSAIDs보다 효과가 우세하지는 않았다[22]. 따라서 통상적인 진통제와 NSAIDs에 적절히 반응하지 않는 경우에 다른 약제와 병용할 수 있다. 그러나 구강건조, 주간 졸림, 피곤, 오심, 변비, 식욕감소, 다한과 같은 유해반응으로 duloxetine을 중단하는 경우가 위약군보다 유의하게 많았다. 이의 사용에 대한 권고 여부는 가이드라인에 따라 매우 다양한데, 현재 우리나라에서 승인되어 있는 사실에 비해 임상적 근거는 매우 부족한 것이 현실이다.

SYSAODA는 비교적 적은 유해반응으로 골관절염으로 인한 통증을 조절할 수 있으나, 즉각적인 증상의 개선을 기대하기는 어려우며 사용에 따른 진통효과의 차이가 크지 않다. 당초 연골 손상의 방지효과를 기대하였던 약제들이 결국에는 다소의 증상개선의 효과만 있어, 이에 포함된 상황이라 볼 수 있다. 체계적인 임상시험을 통해서는 무릎과 고관절의 골관절염에 대해 글루코사민(glucosamine)과 콘드로이틴황산염(chondroitin sulphate)의 효과에 대해 일부 입증되었지만, 손골관절염에 대한 SYSADOA 효과에 대한 근거는 부족하다[23]. 한편, NSAIDs와 함께 사용할 경우, NSAIDs의 요구량을 감량할 수 있다는 후향적 연구가 발표되기도 하였다[24].

무릎과 고관절골관절염의 통증을 조절하기 위해 관절강내 스테로이드주사가 처방될 수 있다[10]. 만성통증보다는 4주 이내에 발생한 통증을 조절하는데 보다 효과적이며[32], 진통효과는 즉각적으로 나타나서 최대 효과는 1주일 내에 나타나서 4주정도 지속되는 지속되나 환자에 따라 편차가 있을 수 있다. 하지만 관절강내 스테로이드 주사를 반복적으로 시행하는 경우 연골부피가 감소될 수 있으므로 잦은 처방은 지양한다[33]. 관절강내 히알루론산 주사는 경구약제로 통증조절에 실패한 경우 시도해볼 수 있으며, 관절통증 조절 및 관절기능개선에 대해 효과가 수개월간 지속된다는 것이 밝혀져 있으므로[34], 국내에서는 Kellgren-Lawrence grade 1–3 (Figure 1)에 해당하는 증상이 있는 무릎골관절염 환자에게 1주 간격으로 3회 주사하는 용법으로 처방할 수 있다. 최근에는 6개월 이상 간격으로 1회 투약이 가능한 제제가 도입되었으며, 관절강내 히알루론산 주사에 무릎골관절염의 증상이 조절되는 효과가 있을 경우에 한해 6개월이 경과한 시점에서 재투약이 가능하다. 하지만 관절강내 주사는 일부에서 투약 이후에 통증이 오히려 악화되는 경우가 있고, 반복적인 투약으로 인해 세균성 관절염이 동반될 수 있으므로 투약에 주의하여야 한다. 국내에서 2017년에는 기존의 치료에 반응하지 않는 Kellgren-Lawrence grade 3 이상의 무릎골관절염 환자에게 유전자 치료제인 tonogenconcel이 승인되었는데, 1회의 관절강내 주사로 1년 후의 통증 및 기능 개선의 효과가 임상시험에서 확인되었기 때문이다[35]. 유전자 치료인 만큼 연골구조의 개선효과에 대한 기대가 높았는데, 짧은 관찰기간 때문에 이에 대한 근거는 아직 부족한 실정이다. 향후 연골재생효과와 관련한 임상적 효과에 대해 장기적인 경과관찰과 재평가가 필요할 것이다.