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서론
다제내성균이 국내를 비롯한 전세계에서 문제가 되고 있고, 특히 최근 카바페넴 내성 장내세균(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)이 항생제 내성균 중 가장 큰 문제가 되고 있다[1]. 카바페넴계 항생제로 현재 국내에서 사용 가능한 약제들은 imipenem, meropenem, doripenem, ertapenem 등이다. 일반적으로 카바페넴은 다제내성 그람음성균 치료의 마지막 대안이라고 여겨졌던 항생제이다. 그러나 Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii와 같은 병원 환경에서 흔히 발견되는 균들은 이미 카바페넴계 항생제에 내성을 보이는 경우가 종종 있으며, 최근에는 지역사회에서 흔히 볼 수 있는 균들인 장내세균 속(Enterobacteriaceae family)에 속하는 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae 등과 같은 균들에서도 카바페넴계 항생제에 대한 내성이 보고되고 있다[234]. 이 논문에서는 CRE에 효과적인 현재 국내에서 사용 가능한 약제 및 최근 외국에서 허가 받았거나 임상시험 중인 약제에 대해 알아보고, 그 특징과 사용법에 대해 소개하고자 한다.
내성 기전
CRE는 항생제에 내성을 일으키는 기전에 따라 카바페넴 분해효소 생성 장내세균(carbapenemase producing CRE, CP-CRE)과 카바페넴 분해효소를 생성하지 않지만 카바페넴 내성인 장내세균(non-CP-CRE)으로 나눌 수 있다. Non-CP-CRE의 대표적인 항생제 내성 기전은 세균의 외막 단백질의 변화 및 AmpC나 extended-spectrum β-lactamases같은 항생제 분해효소의 과다 생성, 그리고 유출 펌프의 생성 등이 있다[25]. 반면에 CP-CRE의 대표적인 내성기전은 카바페넴 분해효소를 생성하는 것이다. 카바페넴 분해효소가 중요한 이유는 카바페넴 분해효소를 생성하는 유전자가 보통 플라스미드를 통해 이동하는데, 세균들 사이에서 플라스미드를 통해 내성 유전자가 전파 될 수 있음을 의미한다[5]. 이는 의료기관 내 집단유행을 일으킬 가능성이 있다. 또한 CP-CRE와 non-CP-CRE에 의한 균혈증을 비교하였을 때 CP-CRE의 사망률이 4배 더 높다는 연구결과가 있다[6]. 카바페넴 분해효소의 종류에는 여러가지가 있는데, 국내에서 가장 흔하고 문제가 되고 있는 분해효소들은 Table 1과 같다[27].
국내 역학
질병관리본부 보고에 따르면 CP-CRE는 2010년 해외 유입으로 국내에서 처음 발생했으나, 이미 2008년에도 국내 혈액검체에서 CRE가 검출되었다는 보고가 있었다[8]. 이후 2011년부터 질병관리본부에서는 표본감시를 시행하고 있으며 2015, 2016년 국내 집단유행 이후 2017년 6월부터 전수감시를 실시하고 있다. 2011년 표본감시 시 16명의 CP-CRE 환자가 보고 되었으며, 이후 급격히 늘어 2015년에는 565건, 2016년에는 1,455건이 보고되었다. 2017년 1월부터 5월까지는 712건이 보고 되었다. 전국적으로 환자가 신고되고 있으나, 서울, 경기, 부산 등 대도시 중심으로 많은 수의 환자가 발생하였다. 2016년 기준으로 우리나라에서 발생하는 카바페넴 분해효소의 종류로는 K. pneumoniae carbapenemase (KPC, 70.7%)가 가장 많으며, 그 외 New Delhi metallo-β-lactamase (NDM, 13.5%), oxacillinase-48 (OXA-48, 9.6%), Guiana extended spectrum β-lactamase (3.1%), Verona integron-encoded metallo-β-lactamase (VIM, 2.0%), imipenemase (IMP,1.1%) 순이었다. 균종별로는 K. pneumoniae에서 가장 많이 보고 되었다(83.2%). 그 외 E. coli (6.9%), Enterobacter spp. (4.4%), Citrobacter spp. (1.9%), Serratia marcescens (1.1%) 순이었다. 능동감시를 제외하고, 임상 검체 중 객담에서 가장 많았고(20.5%), 소변(14.0%), 혈액(5.7%) 순이었다[9]. 2015년 국내 5개 대학병원에서 보고한 바에 따르면 ertapenem에 내성을 보이는 393개의 장내세균속종 중 79개(20.1%)가 CP-CRE였으며 OXA-232, KPC-2가 가장 많이 검출되었다[10].
진단
CRE를 검출하는 일반적인 방법은 자동화 기계를 이용하거나, 디스크확산시험법, 액체배지 미세희석법을 사용하는 것이다. 카바페넴계 항생제 중 한 가지 이상에 내성을 보일 경우 CRE로 진단한다. 즉, doripenem, imipenem 또는 meropenem의 최소억제농도가 4 mg/L 이상이거나 ertapenem의 최소억제농도가 2 mg/L 이상일 경우이다. 이후 CP-CRE인지 non-CP-CRE인지 구분하기 위한 검사가 필요하다[2]. 카바페넴 분해효소 생성 여부 검사는 크게 표현형과 핵산분석 방법이 있다. 표현형 분석 방법 중 modified Hogde test는 가장 널리 쓰이는 방법으로 KPC 효소 검출에는 뛰어나지만, NDM 관련 효소 검출에는 낮은 민감도를 보인다. 핵산분석 방법으로는 핵산중합효소연쇄반응법과 microarray 방법이 널리 쓰인다. 핵산중합효소연쇄반응법은 높은 민감도와 특이도를 보이고 빠른 시간 내에 카바페넴 분해효소의 종류를 알 수 있는 장점이 있지만 가격이 비싸고, 드문 카바페넴 분해효소는 검출 할 수 없는 단점이 있다[1].
현재 국내에서 사용 가능한 치료약제
1. Colistin
Colistin은 1940년 대에 개발된 항생제이나, 신독성 등의 이상반응으로 사용하지 않던 항생제이다. 그러나 1990년 대부터 다제내성균의 마지막 선택 치료제로 다시 사용이 늘고 있다. Colistin sulfate는 경구용 혹은 도포용으로 사용 되며, colistimethate sodium (colistin methanesulfonate sodium [CMS], colistin sulfomethate sodium)은 정주용으로 사용된다. P. aeruginosa, A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, E. coli, Enterobacter spp., K. pneumoniae, Citrobacter spp.와 같이 대부분의 그람음성균에 항균력이 있으나 Providencia spp., S. marcescence, Morganella morganii, Burkholderia spp., Proteus spp.에 항균력이 없으며 혐기균과 그람양성균에도 항균력이 없다[711]. Colistin은 시험관내 실험에서 CRE에 높은 항균효과를 나타내었다[12]. 또한 유럽에서 800개 이상의 병원을 조사한 결과 CRE로 인한 폐렴이나 균혈증 치료 시 항생제 단일요법 중에서 가장 선호되는 항생제로 보고 되었다[13]. 그러나 colistin의 사용에는 몇 가지 제한점이 있는데 첫 번째는 신독성을 최소화하면서 적절한 항균효과를 보이는 용량을 정하는데 어려움이 있다는 것과 두 번째는 최근에는 colistin에도 내성을 보이는 장내세균속 종이 증가하고 있다는 점이다[14]. 특히 colistin이 단일요법으로 사용될 때와 낮은 용량으로 사용될 때 내성이 더 쉽게 나타나는 것으로 밝혀졌다[15]. Colistin 용량은 아직 확실히 정해진 바가 없으나 60 kg의 정상 신기능을 가진 환자를 기준으로 하여 기존에 사용 되던 CMS 3 million international units (MIU)를 매 8시간마다 투여하는 용량에서 9 MIU를 부하용량으로 투여한 후 12시간마다 4.5 MIU를 투여하는 용량으로 변하는 추세이다[1416]. 1 MIU는 colistin base activity로 환산했을 때 colistin base activity 약 30 mg와 같고 이는 CMS 약 80 mg와 같다. 항균효과와 적절한 용량을 연구하기 위해 colistin 단독요법과 colistin과 meropenem의 병합요법에 관한 2개의 무작위 임상시험이 현재 진행 중에 있다.
2. Tigecycline
Tigecycline은 minocycline 유도체로 단백합성을 방해하여 정균작용을 한다. 그람양성균, 그람음성균, 혐기균, Chlamydia, Mycoplasma 등의 세균에도 항균력이 있는 광범위 항생제이다. 그러나 P. aeruginosa, Providencia spp., M. morganii, Proteus spp.에는 항균력이 없다[1117]. 2005년 미국 식약처로부터 복합성 복강내 감염, 복합성 연조직 감염, 지역감염 획득 세균성 폐렴에 사용하도록 승인받았다. 그러나 2010년 폐렴과 당뇨발, 복합성 복강내 감염, 연조직 감염에서 tigecycline 사용 시 다른 항생제에 비해 사망률이 높음을 경고를 받았다. 특히 병원 내 폐렴 감염 환자나 인공호흡기 관련 폐렴 환자에서 사망률이 높았는데 이는 tigecycline이 정균작용을 하는 항생제로 균혈증과 같이 살균작용이 필요한 경우 효과가 떨어지기 때문인 것으로 해석된다. 그러나 tigecycline을 다른 항생제와 병합요법으로 사용 시 이는 극복될 것으로 생각된다[18]. 국내에서는 복합성 복강 내 감염과 복합성 연조직 감염에 사용시 보험 인정을 받았다. 유럽에서 시행된 연구에서는 단일요법으로 CRE에 의한 복강 내 감염 또는 연조직 감염 환자 치료 시 tigecycline을 가장 많이 사용하는 것으로 보고 되었다[13]. 유럽에서 CRE 균주에 있어 tigecycline 감수성은 88.6%로 보고 되었다[19]. 국내 보고에 따르면 22개의 CRE균 중 2개에서 tigecycline 내성을 보이는 것으로 나타났다[20]. Tigecycline은 KPC 생성 K. pneumoniae 치료에 있어 gentamicin이나 colistin과 병합요법을 했을 때 92% 치료성공률을 보였다. 그러나 이 연구에서는 고용량 tigecycline (12시간 간격으로 100 mg 투여)을 사용하였다[21]. 따라서 중증 CRE 감염이 있을 때 tigecycline은 병합요법 및 고용량 사용을 고려해야 한다[14].
3. Fosfomycin
Fosfomycin은 1969년 개발되었으며 세포벽 합성을 억제하여 살균작용을 하는 항생제로 단순요로감염에 많이 사용된다. 국내에서는 정주용 fosfomycin은 수출용으로만 생산되고 경구용 만이 사용 가능하다. 그람양성균, 그람음성균에 효과를 보이나 Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas에서 사용시 감수성 확인이 필요하며, A. baumannii는 자연내성이다[11]. 시험관내 실험결과에 따르면 KPC 생성 K. pneumoniae에 fosfomycin과 meropenem을 병합요법 하였을 때 약 73.5–95%의 효과를 보인다고 하였다[14]. 아직까지 fosfomycin의 임상 데이터는 많지 않으며 정주용 fosfomycin과 colistin 혹은 tigecycline을 병용하였을 때 약 55%의 환자에서 효과를 보인다는 보고가 있다[1822]. 또한 다른 연구에서는 fosfomycin을 colistin, gentamicin, piperacillin-tazobactam 등과 병합요법으로 카바페넴 내성 K. pneumoniae에 의한 병원감염 치료 시 사망률이 18%로 기존 50%의 사망률에 비해 효과가 좋음을 보여주었다[23]. 그러나 아직 단독요법으로 사용 시 임상데이터가 충분하지 않으며 대부분의 연구에서 정주용 fosfomycin을 병합요법의 일부로 사용하도록 권고되고 있다. 또한 내성을 방지하기 위해 CRE 치료 시 정주용 fosfomycin의 용량은 상용량인 6시간마다 4 g을 투여하는 것보다 고용량인 24 g/day (4 g every 4 hr)를 주는 것을 추천하기도 한다[14]. 그러나 고용량의 정주용 fosfomycin 사용 시 과나트륨혈증과 저칼륨혈증의 위험이 있다. 국내에서 사용 중인 경구용 fosfomycin은 3 g 단회요법으로 소변 내 농도가 4,000 mg/L를 초과하기 때문에 감수성이 있는 균주에 의한 방광염과 같은 단순요로감염 시 사용할 수 있다[18]. 미국 식약처도 경구용만 승인한 상태이나 유럽에서는 정주용 fosfomycin이 사용 가능하다. 정주용 fosfomycin의 CRE에 의한 복합성 요로감염 치료에 대한 3상연구가 현재 진행 중이다.
4. Aminoglycosides
시험관 내 실험에서 aminoglycoside계 항생제, 특히 gentamicin이 KPC 생성 K. pneumoniae에 감수성이 있다는 보고가 있으며 요로감염을 제외하고는 대부분 병합요법으로 사용되고 있다[1424]. 유럽에서는 CRE에 의한 감염증 치료 시 요로감염 치료에 단독요법으로 aminoglycoside계 항생제를 가장 많이 사용하고 있었으며 두 가지 약제 병합요법으로는 tigecycline과 함께 사용하는 경우가 많았다[13]. Colistin과 aminoglycoside계 항생제 병합요법 사용 시에는 신독성이 우려되어 추천하지 않는다. Aminoglcoside계 항생제 중 gentamicin이 가장 사용할 만하며 카바페넴이나 tigecycline과 병합하여 사용 할 수 있다.
5. 그 외 약제
1) Carbapenem
카바페넴 내성 균주의 치료이나 카바페넴은 항생제 병합요법의 일부로서, 매우 중요한 역할을 하고 있다. Meropenem 최소억제농도가 높아질수록 생존율이 감소하기는 하나 그럼에도 불구하고 meropenem과 병합요법으로 치료한 환자군의 생존율이 그렇지 않은 군에 비해 높았다[25]. 또한 최소억제농도 <4 mg/L인 경우 카바페넴을 포함한 치료법의 사망률이 12%를 보였고, 카바페넴을 포함하지 않은 경우는 41%로 통계적으로 유의하게 사망률의 차이를 보여주었다[26]. 이는 서로 다른 기전의 항생제가 상승작용을 보이기 때문인 것으로 생각되는데, colistin의 경우 세균 세포막의 투과도를 높이고, tigecycline의 경우 단백질 합성을 저해한다. 따라서 카바페넴과 다른 기전을 가지고 있는 항생제와 병합요법을 하였을 때 다른 항생제들이 상대적으로 최소억제농도 수치를 낮춰주는 역할을 하게 되어 카바페넴이 효과를 볼 수 있도록 만들어 준다. 따라서 CRE의 카바페넴 최소억제농도 수치가 치료 효과를 예측하는데 중요하며 카바페넴 항생제의 사용용량 또한 중요하다[14].
국내 새로 도입될 예정이거나 현재 임상시험 중인 치료약제
1. Ceftazidime-avibactam
Ceftazidime-avibactam은 2세대 β-lactam/β-lactamase inhibitor 복합항생제라고 할 수 있으며 다제내성균 치료를 위해 개발되었다. 2015년 미국 식약처에서 복합성 요로감염 및 복강내 감염 치료에 사용하도록 승인하였다. 폐렴 치료에 대한 승인을 받기 위해 임상연구가 진행 중에 있다. Avibactam은 KPC 또는 OXA-48을 생성하는 CRE에 효과가 좋으나 NDM 등의 metallo-β-lactamases 분해효소를 가지고 있는 균에는 효과가 없다[31]. CRE 환자에게 colistin과 ceftazidime-avibactam의 치료효과를 비교한 전향적 다기관관찰연구에 따르면 ceftazidime-avibactam이 colistin보다 효과가 더 좋은 것으로 보고되었다[32]. 그러나 CRE의 기존 치료와 비교한 무작위임상시험이 없어 추가 연구가 필요하며, 항생제 내성이 생기지 않도록 적절한 적응증에 올바른 용법, 용량으로 사용해야 한다.
3. Plazomicin
차세대 aminoglycoside계 약제로서 그람양성균과 그람음성균에 효과가 있으며 기존의 aminoglycoside-modifying 효소로 항균력이 없어지지 않는다. 그러나 ribosomal methyltrasferases에 의해 항균력이 감소하며 이는 NDM 생성 CRE가 plazomicin의 감수성이 낮을 수 있는 이유이기도 하다[34]. Meropenem이나 tigecyclin과 병합요법 시 colistin과 치료 효과를 비교하는 3상임상실험이 진행중이다.
5. Meropenem-vaborbactam (formally RPX-7009)
Vaborbactam은 차세대 β-lactamase inhibitor이다. KPC 분해효소에는 meropenem의 효과를 더 강화 시키나, NDM이나 VIM 등의 metallo-β-lactamases 계통, 그리고 OXA-48 분해효소에는 meropenem의 효과를 강화 시키지 못한다[3738]. 2017년 미국 식약처로부터 복합성 요로감염 치료에 사용하도록 승인받았다. 시험관내 실험결과 KPC 생성 CRE에 효과가 좋은 것으로 보고되었다[]. 복합성 요로감염 환자에게 piperacillin-tazobactam과 비교한 무작위임상시험에 따르면 meropenem-vaborbactam은 piperacillin-tazobactam에 비해 비열등성을 보였다[40]. CRE 환자에 대한 임상연구는 아직 부족한 실정이다.
6. Imipenem-cilastatin-relebactam (formally MK-7655)
Relebactam은 avibactam과 비슷하게 KPC 효소를 생성하는 CRE에 imipenem의 효과를 강화 시킨다. 그러나 avibactam과 다른 점은 relebactam은 OXA-48에는 효과가 적다[1841]. 복합성 요로감염 또는 복강내 감염 환자에게 시행한 2상임상연구에서 imipenem-cilastin 단독으로 사용하였을 때와 imipenem-cilastin-relebactam을 사용하였을 때 치료효과에 차이가 없었다[4243]. 현재 CRE 환자를 포함하는 3상임상연구가 진행 중이다. Table 3에 CRE 감염에 사용할 수 있는 신약을 정리하였다.
감염관리
국내에서 2015년부터 전국적으로 유행하기 시작한 CRE가 토착화 되지 않기 위해서는 감염관리가 매우 중요하다. 의료기관 내 CRE 유행은 역학적 연관성이 있는 환자가 2명 이상 발생 시로 정의한다. 기본적으로 다른 다제내성균과 마찬가지로 접촉주의가 시행되어야 한다. 또한 빠른 진단과 예방이 필요하다. 이를 위해 질병관리본부에서는 고위험 환자에게 선별검사를 시행할 것을 권고 하고 있다. 그리고 의료진 교육과 손위생 수행률 감시, 환경 소독이 필요하며 환자의 타 의료기관으로 이송을 최소화하며 이송 시 미리 고지해야 한다. 각 병원마다 CRE 감염관리의 대책이 필요하며 정기적으로 항생제 내성률을 감시하고 공유해야 한다. 그리고 항생제가 남용되지 않도록 제한 항생제 프로그램 사용 등 적절한 항생제 사용을 위한 장치가 필요하다[44]. CRE 감염을 줄이기 위해서는 각 병원 차원에서의 노력뿐만 아니라 지역 사회와 정부 차원의 적극적인 노력이 필요하다[45].
결론
CRE 감염 환자는 높은 사망률을 보이며 치료약제가 제한적이므로 큰 문제가 되고 있다. 현재 사용이 가능한 약제로 CRE 감염을 치료하기 위해서 감수성이 있는 colistin이나 tigecycline 단독요법뿐만 아니라 카바페넴을 포함한 병합요법 혹은 aminoglycoside나 fosfomycin 같은 약제들의 병합요법 또한 활발히 연구되고 있다. 그러나 국내에서는 항생제 병합이 보험삭감 등의 제한이 있어 정부의 전향적인 제도개선이 필요하다. 또한 미국 등에서 그람음성 다제내성균을 치료하기 위해 신약이 개발 되어 사용 중에 있거나 임상시험 중으로 국내에서도 빠른 시일 내에 이러한 신약이 도입되어 사용 할 수 있도록 많은 노력이 필요하다. 그러나 항생제가 적절히 사용되는 감염관리 인프라가 제대로 구축되지 않으면 신약 또한 곧 내성이 발현 될 위험이 있다. 따라서 엄격한 항생제 및 감염관리 제도가 뒷받침되고 신속한 진단과 적절한 약제가 올바르게 사용되어야 할 것이다.
Peer Reviewers' Commentary
우리나라에서 그램 음성 세균의 약제 내성은 점점 늘어나고 있다.
그 중에서도 최근 대장균이나 폐렴막대균 등 장내세균속 세균에서 카바페넴 약제 내성이 심각하다. 왜냐하면 다른 그램 음성균 감염에 마지막 선택 치료제로서 카바페넴을 사용하여왔기 때문이다. 이 논문에서 카바페넴 약제 내성 장내세균속에 대한 최신 역학정보와 일선에서 다룰 수 있는 진단, 치료전략을 설명하여 약제 내성에 대처하는 방법을 다루었다. 점차 늘어나는 항생제 약제 내성을 의료기관에서 관리하는 것도 중요하지만 국가 차원에서 대책을 세워야 하는 사안임을 강조하였다. 우리나라 의료인이 카바페넴 약제 내성 장내세균속을 진단, 치료하는 데서 나아가 어떻게 예방하여야 할지 상세히 기술하여 일선에서 감염병 환자 관리에 도움이 크게 도움을 주는 내용이다.
[정리: 편집위원회]
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