아나필락시스에 대한 전문가들의 관심은 1990년대 후반부터 증가하였고, 2000년대 초반 이후 원인과 임상 증상을 중심으로 증례가 보고되기 시작하였고, 단일 병원의 수년 동안의 증례 경험을 후향적으로 모아 분석 보고한 소규모 임상 연구들이 있었다. 단일 증례를 대상으로 한 보고들은 주로 새로운 원인에 의한 아나필락시스 예로서, 카레,12 보리,13 닭고기,14 돼지고기 및 홍삼의존성운동유발성아나필락시스,1516 난백 피부 접촉에 의한 아나필락시스,17 들깨18 등이다. 또한 소아알레르기 전문가가 근무하는 단일 병원의 수년 누적 환자들을 모아 원인과 임상 특성을 분석한 몇몇 연구들은 표준화된 증례기록지를 사용하지 않은 후향적 조사 연구로서의 제한점은 있지만, 각 병원이 소재지의 특성을 반영하고, 성인과 소아 환자의 원인 및 임상 특성을 비교 분석이 이루어진 초기 연구 자료로서 의미가 있다고 평가된다.192021 한편 소아청소년 아나필락시스의 가장 흔한 원인은 국내외를 막론하고 식품알레르기이다. 따라서 식품알레르기 연구의 대부분은 아나필락시스 연구가 포함되어 있는데, 개별 식품알레르기에 대한 심도 있는 단일 병원 연구들, 일반인을 대상으로 한 역학연구들, 다기관 식품알레르기 증례연구들이 보고되어, 식품유발성아나필락시스 환자 진료를 위한 다양한 정보들을 제공해준다.9263536373839404142 한편 아직은 초기 단계이지만, 최근에는 아나필락시스의 치료 및 관리에 대한 연구도 보고되었다. 알부민에 의한 아나필락시스 소아에서 성공적으로 탈감작을 유도한 증례보고, 아나필락시스 소아에서 휴대용 에피네프린 처방률을 조사한 연구, 의료기관 종사자를 대상으로 한 아나필락시스 질환 인지도 및 응급치료 수용도 등에 대한 연구 등이 보고되었다.434445

국내에서도 최근 5년 사이에 아나필락시스에 대한 의미 있는 연구와 국가적 관심이 증가하고 있어 고무적이다. 소아청소년 아나필락시스가 급증하고 있음을 실감하게 되었고, 특히 소아에서는 약 80% 전후에서 그 원인이 식품이며, 최근 전 세계적으로 증가하고 있는 식품알레르기와 식품에 의한 아나필락시스 증가 현상과 일치하는 결과들이 확인되었다. 이러한 이유로 FAAD에서는 소아청소년 아나필락시스의 환자 증례 중심 다기관 대규모 연구를 기획 수행하였고, 국내의 값진 자료를 마련하였다. FAAD는 2012년 9월에 소아청소년 아나필락시스 현황 조사를 위한 상세한 증례기록지 초안을 마련한 후, 2013년까지 4회 이상의 심도 있는 논의와 수정을 거쳐 최종본(Version 6)을 완성하였고, “소아 아나필락시스의 현황 조사(The Survey on anaphylaxis in children)”라는 제목으로 조사연구를 시작하였다. 대상은 최근 5년(2009년 1월부터 2013년 12월) 공동 연구 기관에 내원하여 알레르기 전문가에 의하여 아나필락시스로 확진된 18세 미만의 전체 환자를 대상으로 하였고, 진단이 애매한 경우 혹은 진단 코드가 잘못된 경우 등을 상세히 확인한 후 진행하였다. 즉, 진료 행태의 특성으로 식품알레르기에 의한 아나필락시스가 누락될 수 있으므로, 식품알레르기 환자의 경우도 실제 임상 특성을 조사한 후 아나필락시스 정의에 합당하면 포함하였다. 연구는 23개의 2차, 3차 병원에서, FAAD 위원(당시 위원장 이수영)을 주축으로 한 30명의 소아알레르기 전문가가 참여하였으며, 이 외에도 현재 학회에서 왕성한 활동을 하고 있는 당시 전임의들도 연구에 많은 기여를 했다. 이 연구는 증례기록지 완성을 위해 1년, 증례 수집과 데이터 입력을 위해 약 2년의 긴 시간이 소요된 힘겨운 연구였으나, 그런 노력의 결과로 국제적 경쟁력을 지닌 수많은 가치 있는 자료를 얻을 수 있었음에 그 의미가 큰 연구다. 이 연구의 분석 결과로 원인을 중심으로 분석한 2편의 논문이 발표되었으며,27,28 임상 증상을 중점적으로 분석한 2편의 논문도 준비 중이다. 핵심 내용을 요약하면 다음과 같다. 총 991명의 환자(평균연령 5.89세, 6세 미만이 66%)를 대상으로 최종 분석하였다. 소아 아나필락시스의 가장 흔한 원인은 식품(74.7%)이었고, 약물 혹은 조영제(10.7%), 원인불명(9.2%), 운동연관(3.6%)이 차지하였다. 총 740명의 식품에 의한 아나필락시스 중, 우유(28.4%)가 가장 흔하였고, 그 다음은 난백(13.6%), 호두(8.0%), 밀(7.2%), 메밀(6.5%), 땅콩(6.2%)의 순이었다.27 한편 땅콩과 견과류, 종자류에 의한 소아 아나필락시스 환자 126명을 상세 분석한 연구28에서는, 단일 식품으로는 호두(41.3%)가 가장 흔한 원인이었고, 그 다음으로 땅콩(32.5%), 잣(7.1%)의 순이었으며, 그 외 캐슈넛, 아몬드, 헤이즐넛, 피칸, 피스타치오, 마카다미아도 원인으로 확인되었다. 종자류 중에서는 국외 보고와는 달리 들깨(3.2%)가 가장 흔한 원인이었고, 참깨(1.6%), 해바라기씨(0.8%)의 순이었다. 이러한 결과들은 북미, 유럽, 이스라엘, 일본 등의 보고들과 상이한 결과이다.2293031323334 FAAD의 이러한 연구는 다기관, 대규모 연구이며, 소아 아나필락시스 환자에서 흔한 원인 식품의 패턴과 특징을 확인한 최초의 연구이며 국제적 경쟁력이 확보되었다는 데 의의가 크다.4647484950 한편 약물에 의한 아나필락시스 총 106건 중 항생제(34.9%)에 의한 경우가 가장 많았고(세팔로스포린계 22.6%, 페니실린계 7.5%), 비스테로이드성항염증제(17.9%)가 다음이었으며, 조영제(6.6%), 인플루엔자 백신(2.8%), 알레르기면역치료(2.8%)의 순이었다. 한편 환자의 연령별로 흔한 원인식품과 약물이 차이가 나며, 이러한 국내 환자들의 상세분석 결과는 진단, 치료, 예방관리를 위해 중요한 자료를 제공해주며, 상세 분석 내용은 참고문헌을 참고하기 바란다.2728

소아 아나필락시스의 가장 흔한 원인이 식품알레르기라는 사실은 국내외 공통적인 현상으로, 특히 어린 연령의 소아에서 최근 급증하는 양상으로 보인다. 또 다른 각도에서 살펴볼 때, 식품알레르기 환자 중 얼마 정도의 환자가 아나필락시스 환자이며, 개별 원인 식품별 아나필락시스의 발생 빈도 분포는 어떻게 되는지도 환자의 진료에 많은 도움을 준다. 최근 국내에서 이루어진 2개의 대규모 연구의 결과는 이에 대한 궁금증을 풀어준다. 안강모 교수팀은 검증된 설문 조사서를 통하여 2015년 즉시형 식품알레르기 유병률에 대한 지역사회 기반 연구(community-based study)를 시행한 결과 학동기 소아의 즉시형 알레르기 유병률은 4.06%였고, 식품유발성아나필락시스의 유병률은 0.97%임을 보고하였다.39 또한 이수영 교수팀은 2015년 식품의약품안전처의 정책용역 연구의 일환으로 병원기반 연구(hospital-based study)인 다기관 식품알레르기 환자 증례 조사를 시행하였다.42 이 연구는 FAAD의 공동 연구로 이루어졌고, 14개 병원에서 20명의 연구자가 참여하였다. 2014년 9월부터 2015년 8월까지 12개월 동안 각 연구기관의 소아알레르기 전문가에 의하여 확진된 1,353명에서 발생한 1,661건의 즉시형 식품알레르기 증례를 대상으로 분석하였다. 총 1,661건의 병원 방문 즉시형 식품알레르기 중에서 506건(30.5%)이 아나필락시스로 확인되었으며, 전체 즉시형 식품알레르기 건수 중 아나필락시스의 분율은 연령에 따라, 그리고 원인 식품에 따라 차이가 났다. 즉, 2세 미만에서는 26.8%가, 2–6세에서는 38.8%가, 7–12세에서는 52.6%가, 13–18세에서는 41.4%가 아나필락시스 환자로, 즉시형 식품알레르기 환자 중 학동기 소아에서 가장 아나필락시스 발생 비율이 높았다. 또한 이 연구에서는 식품에 의한 아나필락시스의 가장 흔한 원인은 우유(27.5%)와 난백(21.9%)이었으며, 밀(11.3%), 호두(10.5%), 땅콩(5.9%), 메밀(4.2%), 잣, 새우, 키위, 아몬드, 대두, 게의 순이었다. 이 중 상위 5종의 식품은 즉시형 식품알레르기 분석에서도 동일한 순위에 포진하였으나, 메밀은 식품알레르기에서의 순위는 낮았으나 아나필락시스 다빈도 식품으로 확인되었으며, 대두는 반대의 결과를 보였다. 즉, 병원 방문 국내 소아 즉시형 식품알레르기 환자에서 아나필락시스를 잘 유발시키는 식품은 메밀(67.7%)이었으며, 잣, 호두, 호두, 땅콩 등의 식물성 식품은 아나필락시스를 잘 유발하는 식품으로 분석되었고, 우유, 계란, 아몬드, 키위, 게, 새우는 평균 수준이었고, 대두는 15.5%로 비교적 경증 증상을 유발하는 것으로 분석되었다.

이처럼 국내에서도 최근 지역기반 아나필락시스 연구, 병원기반 대규모 다기관 연구가 성공적으로 이루어져 국제적 경쟁력을 지닌 가치 있는 결과들을 공유할 수 있어 소아 아나필락시스 환자 진료에 많은 도움을 주고 있다. 그러나 기타 알레르기질환에 비하여 원인이나 임상 증상의 패턴 및 특징을 알아보는 수준의 연구에 정체되어 있고, 설문지 연구 혹은 후향적 연구라는 제한점이 있으며, 근본적인 치료나 구체적인 예방법, 전문가와 국가/사회 협업에 의한 관리 시스템이 부족한 실정이다. 이에 2015년 이후 질병관리본부에서는 전문가 집단과 협업하여 국내 아나필락시스의 현황 파악, 전향적 환자등록 시스템 구축 연구 등을 추진하게 되었고, 이에 대하여는 따로 기술하고자 한다.

국가 big data를 이용한 아나필락시스 연구는 원인, 증상 등의 상세한 임상 특성 분석에는 제한점이 많지만, 연령별, 인구별, 지역별 유병률 조사를 위해 적절한 도구로 활용된다. 임대현 교수팀은 2001–2007년 사이 건강보험심사평가원의 의료보험 청구 자료를 이용하여 아나필락시스의 유병률을 조사한 결과 19세 미만의 소아청소년에서 인구 10만 명당 유병률은 0.7–1명으로 확인되었다.23 그러나 이는 2008년 현재 북미와 유럽에서 보고된 인구 10만 명당 3–60명45678 발생에 비하여 매우 낮은 수준이다. 이러한 차이는 현재로부터 10–17년 전인 2001–2007년 당시 국내 아나필락시스의 실제 유병률이 매우 낮았고 더불어 의료진에 의한 진단율이 현재보다 매우 낮았기 때문으로 추측된다. 한편 Yang 등24은 동일한 국가 big data를 이용하여 2008–2014년까지 연령대별 인구 10만 명당 아나필락시스 유병률을 조사한 결과 2008년(16.02)에 비하여 2014년(32.19)년에 2배가량 유병률이 증가함을 확인하였다. 특히 19세 미만 소아청소년에서 아나필락시스의 연간 발생은 2008년 684명, 2009년 860명, 2010년 1,288명, 2011년 1,221명, 2012년 1,320명, 2013년 1,706명, 2014년 2,189명으로 점진적으로 증가하였음을 확인하였는데, 이는 동일 기간 전 연령대 평균 상승폭인 200%에 비하여 현저히 높아 320%로 증가하였음을 알 수 있었다. 이러한 현저한 증가 추세는 앞서 언급한 바와 같이 의료진의 관심 증가에 의한 진단율 증가가 어느 정도 기여하였겠지만, 실제로 최근 국내 아나필락시스의 발생이 증가하고 있다는 것은 반론의 여지가 없다고 판단된다. 한편 이수영 교수팀은 2015년 질병관리본부 정책용역 연구로 이루어진 “국내 아나필락시스(알레르기 쇼크)의 현황 조사 및 조사체계 기반 연구”를 통하여 역시 건강보험심사평가원의 의료보험 청구 자료를 활용하여 2010–2014년까지 전연령을 대상으로, 특히 소아청소년의 경우 상세 연령군 분석을 시행하여, 2세 미만 영아기, 2–6세 학동전기, 7–12세 학동기, 13–18세 청소년기로 구분되는 생의 주기별 소아청소년 상세 분석을 시행하였다는 점에서 기존의 국내 big data 연구와 차별점이 있다.325 이 연구에서는 1차 상병명에 아나필락시스관련 질병 코드가 있는 경우는 물론, 1차 상병명에 알레르기질환 코드가 있으면서 2차 상병명에 아나필락시스 코드가 있고 동시에 병원 내원 당일 에피네프린 처방이 난 경우도 아나필락시스 확진자로 분류하는 조작적 정의를 적용하여 분석하였다. 또한 아나필락시스로 인하여 최초 방문한 의료기관별 분석, 급성 증상으로 인한 응급실 방문 비율, 급성 치료로 에피네프린 사용 비율, 자가 주사용 에피네프린 처방 비율 등을 함께 분석함으로써, 앞선 2건의 국가 big data 활용 연구에 비하여 추가적인 분석이 가능하였다. 이 연구에서는 2010–2014년 동안 인구 10만 명당 전연령 평균 유병률은 26.23명(95% confidence interval, 25.78–26.68)이었고, 0–2세 영유아에서 22.3명, 3–6세 학동전 소아에서 17.3명, 7–12세 학동기 소아에서 12.1명, 13–17세 청소년에서 14.9명으로 확인되었다. 2010년에 비하여 2014년 아나필락시스 유병률은 전연령 평균 1.7배로 증가하였으며, 연령군별 가장 높은 증가를 보인 경우는 0–2세 영유아시기로 2.5배로 증가함을 확인하였다. 또한 응급실로 직접 내원한 아나필락시스 환자는 전체 환자의 88.4%였으며, 응급실 내원 당일 치료를 위해 에피네프린을 처방한 경우는 2010년에 31.5%, 2014년에 39.7%로 확인되었다.3,25 아나필락시스를 경험한 환자에서 재발 시 병원 방문 전 응급으로 사용할 수 있는 자가 주사용 에피네프린이 개발되어 전 세계 일부 국가에서 사용이 가능하다. 국내에서도 한국희귀·필수의약품센터(http://www.kodc.or.kr)를 통하여 보급되고 있으며, 초기에는 FastJectt (0.3 mg)와 Epipen (0.15 mg)이, 현재는 Jext 소아용(0.15 mg), Jext 성인용(0.3 mg)이 시판되고 있다. Lim20의 보고에 의하면 시판 초기 자가 주사용 에피네프린 판매량은 소아용과 성인용 포함 2005년에 81개, 2006년에 58개, 2007년에 211개로 조사되었고, Lee3와 Jeong 등25의 최근 보고에서는 2010년에 296개, 2011년 541개, 2012년 811개, 2013년 1,221개, 2014년 1,901개가 처방되어 최근 10년 동안 약 23배 정도 급증하였음을 알 수 있다. 이는 아나필락시스 환자의 장기 관리 측면에서 의료진의 자가 주사용 에피네프린에 처방과 중요성에 대한 인지도가 크게 증가하였음을 시사한다.

이처럼 국내에서 건강보험심사평가원의 국가 big data를 이용한 연구가 속속 이루어져 아나필락시스의 발병률 혹은 유병률과 응급약품 사용 패턴 등에 대한 중요한 자료를 제공하지만, 의료진의 아나필락시스 원인별 상세 코드의 입력 패턴이 다르고, 특정 원인이 있어도 원인불명 아나필락시스로 코딩하는 경우가 흔하고, 운동에 의한 아나필락시스는 International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-11) 질병분류코드에 따로 분류되어 있지 않고, 식품에 의한 아나필락시스도 광범위한 용어가 사용되고 있다는 제한점이 있다. 그러므로 현재로서는 건강보험심사평가원의 big data 연구에서는 정확한 아나필락시스의 원인분석은 불가능하며, 이러한 문제를 보완하기 위해서는 실제 현황을 반영할 수 있는 차기 코딩 시스템이 필요하고, 동시에 의료진의 정확한 코드 등록 행태 또한 강력히 요구된다.5152 또한 유병률 분석과는 별개로 아나필락시스의 원인, 임상 특성, 치료 패턴 등을 분석하기 위해서는 오히려 다기관 대규모 후향적 연구가 적절하며, 결과의 정확성을 높이고 더욱 상세한 현황 파악을 위해서는 다기관 전향적 환자 등록 연구가 필요하다.

앞서 설명한 바와 같이, 아나필락시스 환자의 상세 병력(과거병력, 동반질환, 가족력, 아토피 여부 등), 임상 특성(원인, 원인 노출 후 증상 발현 시간, 아나필락시스 증상 및 중증도, 발생 장소, 증상 발생 후 의료기관 방문 여부 및 소요 시간 등), 의료인의 치료 패턴(에피네프린의 사용, 자가 주사용 에피네프린 처방 등), 질환의 경과(동일 원인에 의한 재발, 이상성 반응, 지속 반응, 재발) 등 국내 아나필락시스 환자의 상세한 현황 파악을 위해서는 다기관 전향적 환자 등록 연구가 필수적이다. 이러한 요구에 따라 2016–2017년 질병관리본부(호흡기·알레르기질환과)는 ‘아나필락시스 위험도 예측을 위한 전향적 조사연구’를 제안하였고, 이수영 교수팀은 Web-기반 아나필락시스 환자 등록 시스템을 개발, 사용자/연구자 편의성을 최대화하기 위하여 알레르기 전문가의 자문으로 시스템 업그레이드 요인 분석 및 적용을 거쳐 ‘Registry of Anaphylaxis: A Prospective Multicenter Registry of Anaphylaxis in Korea’를 구축하였다. 개발된 Web-registry 시스템을 통하여 2016년 11월부터 2017년 10월까지 전국 16개 기관, 22개 센터에서 최종 시스템 구축 후 12개월 동안 총 358명의 영유아, 소아청소년, 성인 및 노인에서 등록이 완료되었고 상세 분석이 이루어졌다. 아나필락시스 환자의 현병력, 과거력, 인구학적 특성 조사와 함께, 원인, 발생 장소, 원인 노출 후 증상 발현 시간, 증상 발현 후 의료기관 방문 시간, 임상 특성 및 중증도 분석, 중증 아나필락시스 환자의 위험도 분석, 연령별 원인 상세 분석, 진단을 위한 검사 현황, 급성 치료 및 예방적 에피네프린 처방 현황, 치료 후 경과, 보조인자 및 환경 인자와의 연관성 등에 대한 매우 세분화된 자료 수집 및 분석이 이루어졌다. 가장 중요한 유발 원인과 발생 장소 분석에서는 영아, 유아, 소아, 청소년, 성인, 노인에서 각각 차이가 있음을 확인하였고, 또한 유럽, 미국, 기타 아시아 국가와도 차이가 있음이 확인되어 국가적 차원의 다양한 예방관리 정책 마련에 국내 환자 특성을 고려하여야 함을 알 수 있었다. 이상성 반응, 사망 등의 임상 경과에 영향을 줄 수 있는 중증 아나필락시스 환자의 연령 분포, 동반질환, 증상 및 기타 요인 분석을 통하여 집중 관리 대상 예측 근거를 확인할 수 있었고, 국내 아나필락시스 환자에서 원인 노출 후 증상 발생 시간, 증상 발생 후 의료기관 내원까지의 시간 등을 조사하였다. 또한 급성 치료에서 에피네프린 투여 비율 및 재발 시 예방을 위한 자가 주사용 에피네프린 사용 현황을 분석할 결과 선진국을 포함한 국외 보고 535455에 비하여 처방률이 높음을 확인할 수 있었다. 이 외에도 동일 원인에 의한 과거 노출 병력 및 증상 경험 비율이 높았고, 연령별 질환 발생 장소 및 경과의 차이, 중증도의 차이가 확인 되는 등, 추후 연령별, 원인별 치료 및 예방관리 방법 개발, 원인별 중재법 개발 등을 위한 구체적인 근거를 제시할 수 있었다. 이러한 시스템과 분석 내용은 현재 보고된 국내외 리지스트리 연구와 비교하여 완성도 가장 높고 특화되어 있다고 판단되며 이 연구의 결과는 아나필락시스 환자의 치료와 예방에 실제적으로 도움을 줄 수 있으며, 국가/사회적 정책 제안의 근거 자료로 활용될 수 있다고 판단이 되며, 이러한 전향적 리지스트리 연구가 충분한 기간 동안 연속적으로 진행될 수 있기를 기대해 본다(분석 결과는 최종 보고서 공개 후 열람 가능).

아나필락시스는 원인 노출 후 급성으로 발생하며 즉각적인 조치가 이루어지지 않으면 사망에 이를 수 있는 중증 전신적 알레르기질환으로, 특히 저산소증, 저혈압, 의식손실, 요실금, 정신혼란 등이 동반된 중증아나필락시스는 생명을 위협한다. 특히 식품에 의한 소아청소년 아나필락시스는 식품알레르기가 자연소실되기 전에는 일상생활에서 원인 식품의 완벽한 제한식이가 이루어져야 하며, 현재로서는 중증식품알레르기에 대한 면역치료도 연구 단계에 있으므로, 재발에 대한 우려와 극심한 삶의 질 저하로 인한 환자, 부모의 심리적 황폐가 야기된다. 따라서 비록 의료비의 지출은 기타 알레르기질환에 비하여 낮은 수준이지만, 환자와 가족, 심리적 부담을 상대적으로 매우 높고, 제도적으로 적극적인 사회적/국가적 관리가 부족한 국내 현실을 감안해 볼 때 환자와 가족의 심리적 부담을 고려하여 중요한 질환으로 인식할 수 있도록 노력할 필요가 있다. 이러한 맥락에서 대한천식알레르기학회의 두드러기/혈관부종/아나필락시스 워크그룹의 제안에 따라 대한 소아알레르기 호흡기학회의 FAAD 위원들을 중심으로 소아청소년 아나필락시스 환자 부모를 대상으로 자녀의 아나필락시스 발생 후 동반되는 외상 후 스트레스장애(post traumatic shock disease, PTSD)에 대한 전향적 조사 연구가 진행 중이다. 2017년 12월 현재 총 200명을 대상으로 PTSD의 발생 정도를 조사하기 위하여 Korean Beck Depression Inventory II, Korean Baeck Anxiety Inventory, Impact of Event Scael-Revised Korean Version scale을 사용하여 2016년 10월부터 2017년 12월 현재까지 13개 병원에서 200명의 조사가 완료되었다. Jang 등56은 2017년 4월까지 등록된 환자를 대상으로 초기 분석 후 초록 발표하였고, 추후 최종 200건의 데이터 분석이 이루어지면, 국내 아나필락시스 환자 보호자의 사회적, 정신적 부담의 크기가 정량화 될 것이며, 이를 근거로 소아 아나필락시스의 중요성과 국가 사회적 관리와 도움의 필요성 피력을 위한 근거가 마련될 것으로 기대한다.