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이, 지, Lee, and Jee: 과민성 장증후군 치료에서 진경제의 효과

Abstract

Antispasmodics are effective in reducing abdominal pain and controlling spasm. Irritable bowel syndrome (IBS) patients have characteristic key factors such as intestinal motility disorder and visceral hypersensitivity. So antispasmodics have been used in the treatment of IBS for decades. Mebeverine blocks intestinal peristalsis but are not significantly better than placebo. Alverine citrate combined with simethicone is effective treatment option in IBS. Otilonium and pinaverium bromide are poorly absorbed agents, so they have mostly local effect with minimal systemic adverse events. Phloroglucinol controls acute exacerbation of abdominal pain effectively. Tiropramide reduce abdominal discomfort without serious adverse events. Fenoverine control spasm in spastic colon but does not affect normal contraction. Trimebutine have dual actions that it inhibits hyperactive colon and activates hypomotile colon. Each drug has advantages and disadvantages. Antispasmodics are considered as the first treatment option of pain-dominant IBS.

서론

과민성 장증후군은 이전에는 ‘경련성 대장’이라고 불리었다. 그 뜻은 경련이 증상을 일으킨다는 뜻이다[1]. 지난 수십 년 동안 과민성 장증후군 환자에게 진경제를 사용하고 있으며, 복통이나 복부 불편감을 호전시키는 효과가 있어 현재까지도 과민성 장증후군 치료로 추천되고 있다[12]. 진경제는 과민성 장증후군의 치료에 가장 흔히 처방되며, 특히 통증이 주된 환자에서 우선적으로 권고되는 약제이다[3].
2005년 Cochrane 문헌고찰에서 일부 진경제는 복통과 전반적인 증상 호전에 효과가 있다고 하였는데 약한 증거수준이었다[4]. 2006년 유럽에서 시행한 체계적 문헌고찰에서는 9개의 위약군대조시험들이 표준화된 진단기준이 결여되어 있다는 제한점을 발견하였다[5]. 대부분의 연구설정이 Rome 기준이 생기기 전에 시행되어서 연구의 질이 낮거나 중간 정도로 확인되었다. 9개의 연구 중 7개의 연구에서 복통이 현저히 호전되었고, 2개의 연구에서 장관증상이 호전되었고, 4개의 연구에서 전반적인 증상개선이 있었다고 보고하였다.
1,778명의 환자가 포함된 12가지 진경제를 사용한 22개의 무작위대조실험을 토대로 2008년에 메타분석이 시행되었다[6]. 전체적으로 위약군에 비해 증상이 남아있을 비교 위험도는 0.68(95% 신뢰 구간 0.57–0.71), 치료필요수는 5로 진경제가 더욱 효과적이었다. 소집단 분석에서 개과민성별 약물의 추정 효과는 hyoscine 3.5(3개 임상시험, 426명), otilonium 4.5(4개 임상시험, 435명), cimetropium 3(3개 임상시험, 158명), 그리고 pinaverium 3(3개 임상시험, 188명)으로 나타났다. 하지만 연구방법이 균일하지 않고 연구설계의 질이 우수하지 않았으며 잠재적인 출판비뚤림 등으로 인해 효과를 예측하는 신빙성이 감소하였다. 게다가 과민성 장증후군 아형에 따른 효과분석이 없었다. 12개의 약제 연구 중 otilonium bromide와 pinaverium의 증거수준이 높은 편이다.
진경제는 위장관 평활근에서 아세틸콜린의 무스카린 수용체에 대한 작용을 억제하거나 칼슘 통로를 차단한다. 진경제는 기전에 따라서 다음의 4가지로 분류된다[78]. 항콜린/항무스카린 약제(dicyclomine hydrochloride, hyoscyamine sulfate, cimetropium bromide, prifinium bromide, zamifenacin, darifenacin); 평활근 이완제(mebeverine, papaverine, peppermint oil); 칼슘통로차단제(alverine citrate, pinaverium bromide, otilonium bromide); 그리고 기타기전(trimebutine, phloroglucinol, tiropramide)이다.
항콜린 작용이 있는 약제들은 입마름, 어지러움, 혼란, 흐려보임, 배뇨장애, 변비 등을 일으킬 수 있어서[3], 최근 과민성 장증후군의 치료에는 다른 기전의 약제들을 많이 사용하고 있다. 진경제 중 각각의 약제들의 기전과 기초연구 결과, 임상연구 결과 그리고 환자를 진료할 때 주의할 점을 문헌을 참고하여 다음과 같이 정리하였다.

Mebeverine

Mebeverine은 reserpine의 beta-phenylethylamine derivative이다. 항콜린 작용이 없이 평활근에 특이적으로 작용한다. 전류에 의한 나트륨 통로를 직접 폐쇄하고 세포 내 칼슘 축적을 억제한다[9]. 6주간의 투약실험에서 일반약제와 지속방출약제 모두에서 적은 부작용으로 유의한 증상개선 효과가 있었다[10]. 91명의 설사형 과민성 장증후군 환자를 대상으로 pinaverium bromide와의 비교에서 두 군 모두 전반적인 상태호전에서 유사하였고 대변 굳기도 잘 유지되었고 유의한 부작용도 없었지만, mebeverine군에서 하루 배변횟수가 현저히 감소하였다[11]. 8개의 무작위배정연구를 포함한 최근의 계통적 문헌고찰에서 mebeverine에 의한 임상적 호전과 복통의 감소는 위약군에 비해 통계적으로 유의하지 않다는 결과를 보였다[8]. 135 mg과 200 mg 두 용량의 비교에서도 효능의 차이가 없었다. 심각한 이상반응이 없어서 내약성은 우수하였다. Rome III 기준에 합당한 135명의 과민성 장증후군 환자를 대상으로 한 연구에서도 유사하게 위약군에 비해 유의한 효능이 없었다[12]. 하지만 아형분석에서, 설사 우세형 과민대장증후군 환자에서 배변횟수 감소와 전신상태를 향상시키는 효과가 있었다[1113]. 따라서 복통을 동반한 설사형 과민성 장증후군 환자에서 선택적으로 사용을 고려할 수 있다. 이상반응으로는 속쓰림, 소화불량, 변비, 설사, 불면증 및 알레르기 반응이 보고되었으나 항콜린 부작용은 적은 것으로 알려져 있다. 임산부에게 금기이며 수유에 대한 안정성이 확립되지 않아서 수유부에서 사용을 제한하고 있다.

Alverine Citrate

Alverine citrate는 칼슘 흡수를 억제하고 평활근 활동을 조절한다. Alverine은 장관의 자율수축의 기간을 억제하고, 국소허혈을 방지하며 경련에 의해 유발된 대장벽내 반사통을 예방한다. HT1A 수용체에 대하여 선택적 억제작용이 있어서 장관의 과민성을 줄여준다[14]. 스트레스로 인한 대장운동의 변화가 과민성 장증후군의 중요한 병태생리인데, alverine과 simethicone이 스트레스 유발 대장 투과성을 감소시키고 대장 팽창에 대한 과민성을 줄여준다. 각각의 저용량의 약제는 스트레스 유발 과민성 장증후군에 효과가 없지만, 저용량의 두 가지 약제 조합은 상승작용이 있어서 스트레스에 의한 과민성을 상쇄시킨다[15]. 12주간의 alverine과 위약군대조실험에서 복통, 가스, 구역과 전반적인 삶의 질이 대조군에 비해 약간 개선되었지만 통계적으로 유의하지 않았다[16]. 대조군에서 70% 정도의 높은 위약효과를 보여서 이런 결과가 나온 것으로 설명하고 있다. 하지만 부작용의 경우 위약군에서 48.1%로 alverine 치료군(39.6%)보다 더 높게 나타났다. Alverine과 simethicone 조합약제로 이중눈가림 위약대조 무작위배정연구를 시행하였고, 412명의 Rome III 기준 과민성 장증후군 기준에 합당한 환자를 alverine citrate 60 mg/simethicone 300 mg 조합 치료군 또는 위약군으로 분류되어 4주간 진행되었다[17]. Alverine citrate/simethicone 군에서 복통과 복부불편감 점수가 크게 감소하였고, 대변양상에 관계없이 위약군에 비해 유의하게 치료에 반응하였다. 두 군 모두에서 심각한 부작용은 나타나지 않았으며, 부작용 발현 빈도도 양군에서 거의 동일하였다. Alverine citrate/simethicone 복합제는 복부의 가스 증상과 복통을 동반한 과민성 장증후군 환자에게 효과적으로 사용할 수 있다. 이상반응으로는 구역감, 어지러움, 두통, 알레르기 반응 등이 보고되었으며 드물게 간기능 이상이 나타날 수 있다.

Otilonium Bromide

Otilonium bromide는 사차 암모니아 화합물로 위장관에서 거의 흡수가 되지 않고 대부분 대변으로 배설된다[18]. 경구투여 시 위장관 벽에 축적되고 전신 흡수는 거의 없다는 실험결과가 있었다[19]. 기전은 다소 복잡한데, 주로 L형 칼슘통로를 차단하나, 무스카린 수용체(M1, M2, M4, M5)와도 결합한다[20]. 게다가 tachykinin NK-2 수용체의 길항작용이 있어서 말초신경에서 중추신경으로 통증이 전달되는 것도 감소시킨다[18]. 따라서 otilonium bromide는 과민성 장증후군의 주된 증상인 경련과 복통 모두를 호전시키는 효과가 있다. Otilonium bromide는 직장항문 또는 구불결장 팽창 시 통증 역치를 증가시키고 팽창된 구불결장의 운동성을 감소시킨다[21]. Drossman 기준에 합당한 375명의 과민성 장증후군 환자를 무작위대조실험을 시행하였다[22]. 복통 발생빈도는 otilonium군과 위약군 모두에서 감소하였지만, 치료 10주와 15주에서는 otilonium군이 통계적으로 유의하게 호전을 보였다. 대변 양상에 따른 아형 분류에서는 설사형에서 otilonium군이 더 효과적이었으나 변비형에서는 위약군과 차이가 없었다. Otilonium bromide in irritable bowel syndrome은 Rome II 기준에 따라 진단된 환자들을 otilonium군과 위약군으로 무작위 배정하여 15주 이상 연구한 국제적인 임상시험이다[2324]. 위약군에 비해 복통의 빈도, 팽만감이 유의하게 감소하였고, 배변횟수와 전반적인 평가를 호전시켰다. 치료 종료 후 10주간 경과 관찰 동안 위약군에서 증상 재발이 유의하게 높았다. 이 연구에서 지질 친화적인 약제의 특성이 약물을 대장 벽에 부착된 상태로 장기간 유지하여서 약효가 지속된다고 해석하였다. 이 연구에서 심각한 이상반응은 일어나지 않았다. 과민성 장증후군 증상 조절로 사용된 12가지 진경제의 메타분석 결과 otilonium bromide의 효과가 단연 우수하였다[6]. 중국에서 시행된 Rome II 기준에 부합하는 과민성 장증후군 환자에서 이중눈가림무작위배정연구 결과 otilonium bromide는 mebeverine과 거의 동등한 효과를 나타냈다[25]. 흡수가 적고 국소효과가 지속적인 특성이 있어서 고령이거나 동반질환이 있는 환자에게서 다른 약제보다 우선 선택할 것을 권고한다. 흔한 부작용은 항무스카린 효과로 인해 입마름, 구역감, 어지러움이 있고, 녹내장 환자에게는 금기이다.

Pinaverium Bromide

Pinaverium bromide도 사차 암모니아 화합물이어서 거의 흡수가 되지 않고 심혈관 작용보다는 위장관에서의 약리작용이 두드러진다[26]. 위장관에서 거의 흡수가 되지 않지만 간담즙 분비로 배설된다[18]. Diltiazem과 같은 L형 칼슘통로 차단제와 작용기전이 아주 유사하여서, 느린 파동의 편평기 단계를 감소시켜서 칼슘 유입을 억제하고 뒤따르는 수축을 예방한다[27]. Pinaverium bromide는 과민성 장증후군의 두 가지 주된 양상인 운동 장애와 장관 과민성을 치료하는데 효능을 보인다. Rome III 기준에 합당한 1,677명의 과민성 장증후군 환자를 대상으로 pinaverium bromide와 simethicone 병용 사용한 4상 임상시험 결과 치료군에서 변비형, 설사형, 복합형 과민성 장증후군 환자의 배변횟수와 대변굳기가 개선되었고, 복통과 팽만감의 정도가 감소하였다[28]. 설사형 과민성 장증후군 427명을 대상으로 무작위배정실험 결과 대변굳기와 복통이 유의하게 호전되었다(77.5% vs. 33.5%, P<0.001) [29]. Otilonium과 유사하게 흡수가 적으므로 고령이나 동반질환이 있는 환자에게 안전하게 사용이 가능하다. 약제는 일반적으로 안전하지만 임산부에게는 사용 허가가 내려져 있지 않아서 가임기 여성에 사용 시 주의를 요한다.

Phloroglucinol

Phloroglucinol과 메틸화된 형태인 trimethylphloroglucinol은 비특이 진경작용을 가진 페놀 유도체이다. 작용기전은 주로 평활근 내 전압개폐 칼슘통로의 억제에 의한 것이지만, 프로스타글란딘이나 아산화질소의 분비 조절에 의한 기전도 제시되고 있다[30]. Phloroglucinol은 식후 직장구불창자 운동성을 감소시키고 글리세롤 관장에 의해 유발된 위상수축을 억제한다. 100명의 Rome II 기준 과민성 장증후군 환자에서 개방표지실험 결과 복통, 하루 배변횟수, 절박감, 점액변, 뒤무직과 가스 증상이 유의하게 감소하였다[31]. 307명의 Rome II 기준 과민성 장증후군 이중눈가림대조실험 결과 통증 정도가 현저히 줄어들었고, 그 효과가 일주일까지 지속되었다[32]. Phloroglucinol은 작용효과가 빨라서 통증의 급성 악화 시에 사용하기에 적합하였다. 또한 소아에서도 안전하게 사용할 수 있다. 이상반응은 다른 약제들과 유사하게 입마름, 구역감 등이 있을 수 있으며 드물게 알레르기반응, 기분변화, 복시 등이 보고되고 있다.

Tiropramide

Tiropramide의 작용기전은 확실히 밝혀져 있지는 않지만, 현재까지 연구에 따르면 phosphodiesterase 억제로 조직 내 고리형 AMP 농도가 증가하여 소포 내로 칼슘을 흡수하여서 평활근 세포 내 칼슘 농도를 감소시키고 또한 칼슘의 세포 내 유입을 억제한다고 한다[33]. 이중눈가림위약대조무작위배정 연구에서 4주간의 증상이 3주간의 위약군에 비해 현저히 개선되었다. 4주째 전반적인 증상과 복통의 호전은 tiropramide군 78.2%, 위약군 40.5%이었다[34]. Rome III 기준 과민성 장증후군 환자를 대상으로 octylonium과 비교한 다기관 이중눈가림비교대조연구 결과 4주간 증상호전은 양군 간에 동등하였다[35]. 심각한 이상반응도 보이지 않았다. 설사형 과민성 장증후군 환자군을 대상으로 아형 분석 결과 otilonium보다 빠르게 증상호전 효과를 보여서 다른 질환이 동반되지 않은 젊은 환자에게 권고된다[35]. 이상반응은 입마름, 구역감, 변비 등이 있으며 드물게 알레르기 증상이 보고된다. 위장관 협착, 거대결장, 중증의 간부전 환자에게서 금기이며, 녹내장 및 전립선비대 환자에게는 사용에 주의를 요한다.

Fenoverine

Fenoverine은 항콜린 작용이 없는 phenothiazine 계열로 평활근 세포막을 통한 칼슘 농도의 경사 조절을 통하여 위장관 연축을 완화시키는 진경제이다[36]. 특히 위장관 평활근 세포에서 칼슘이 세포 내로 유입되는 것을 차단하고 세포 내 저장소에서 칼슘이 방출되는 것을 차단하여서 경련성 수축은 억제하나, 정상적인 위장관 위상 수축에는 별다른 영향을 주지 않는다. 과민성 장증후군 환자의 이중눈가림전향대조연구에서 4주간 투약한 결과 fenoverine군은 72%의 증상호전을 보였으나, 위약군은 34.7%에서만 호전되었다[37]. 186명의 Rome III 기준 과민성 장증후군 환자를 대상으로 fenoverine과 trimebutine군으로 무작위배정하여 시행한 국내 다기관연구 결과 두 군 모두에서 8주간 복부 통증이 의미 있게 감소하였고, 전반적인 증상의 호전은 두 군 간에 통계적 차이가 없었다[38]. 약한 복통과 설사를 보이는 과민성 장증후군 환자에게 사용이 가능하다. 크레아틴 인산활성효소의 증가 또는 횡문근융해증이 나타날 수 있어서, 간기능저하 환자나 고령의 환자, 지질강하제를 사용하는 환자에서는 사용에 주의를 요한다[39].

Trimebutine Maleate

Trimebutine maleate는 말초활성 엔케팔린 유사체이며, 대장과 소장 모두 작용하나, 특히 대장에서 비정상적으로 증가된 대장운동을 억제하고 동시에 억제된 대장운동을 증가시키는 이중조절작용을 한다고 알려져 있다. 대장운동이 저하되었을 때는 비콜린성 활성뉴런의 mu와 delta 수용체에 결합하여서 대장운동을 항진시키고, 증가된 대장운동은 억제뉴런의 엔케팔린성 kappa 수용체에 결합하여서 대장운동을 억제시킨다고 한다. 따라서 설사형 과민성 장증후군뿐만 아니라 변비형에서도 효과적이라고 보고되었다[40]. 4개의 대조연구를 바탕으로 메타분석 결과 복통과 가스 증상을 의미 있게 개선하였으며, 이상반응은 차이가 없었다[13]. 앞서 기술한 fenoverine과의 비교연구 결과 과민성 장증후군 치료에 동등한 효과를 보였다[38]. 설사형과 변비형 모두에서 효과가 있으므로 복합형 과민성 장증후군 환자에게 우선 권고되는 약물이며, 소아에서도 안전하게 사용이 가능하다. 이상반응으로는 설사, 변비, 구역, 입마름, 소화불량 등이 있었으며, 드물게 심계항진, 피로감, 두통, 어지러움과 간기능 장애가 보고되고 있다.

결론

진경제는 대장의 내장 과민성과 운동성을 조절하는데 효과적인 약제로, 과민성 장증후군 치료에서 심각한 이상반응 없이 안전하게 사용할 수 있는 장점이 있다. 최근에는 항콜린이나 항무스카린 부작용이 적은 평활근이완제나 칼슘통로차단제 같은 약물들을 선호한다. 각각의 약물의 기전과 장점, 단점을 이해하고 사용하면 보다 효과적인 치료가 가능하다.
Mebeverine은 메타분석에서 위약군에 비해 유의하게 증상이 개선되지는 않았지만, 설사형 과민성 장증후군 아형에서 배변횟수를 감소시킨다. Alverine citrate는 simethicone과 병용투여 시 저용량에서도 효과적으로 사용이 가능하다. Otilonium과 pinaverium은 내장 과민성을 줄여주는 효과가 있으며, 위장관 흡수가 적어서 전신 이상반응이 적고 국소효과가 강력하게 나타나는 약물이다. Phloroglucinol은 작용 발현 시간이 빨라서 치료 중 돌발복통을 빠르게 진정시킬 수 있다. Trimebutine은 설사형과 변비형 모두에서 효과적으로 사용이 가능하다.
과민성 장증후군은 복합적인 원인에 의한 병태생리가 관련되어서 다양한 증상을 나타내므로, 증상별 병태생리를 고려하여서 약제를 조합하여서 사용하는 것을 권고한다. 최근 개발된 세로토닌 계열 약물이나 삼환계항우울제, 선택적세로토닌재흡수억제제뿐만 아니라 전통적인 하제 및 지사제를 증상에 따라 선택적으로 병용하여 효과적인 치료를 할 수 있다. 진경제는 통증이 주된 증상인 과민성 장증후군의 치료에서 일차선택약제로 고려해야 한다.

Peer Reviewers' Commentary

이 논문은 과민성 장증후군 환자에서 유용하게 사용할 수 있는 다양한 진경제들의 작용 원리를 체계적으로 기술하고 있다. 진경제는 과민성 장증후군 환자가 호소하는 복통이나 복부 불편감의 원인 중 위장관 운동이상에 의한 증상을 경감시키는데 사용되어 오고 있다. 위장관 운동은 내장신경, 카할간질세포, 위장관평활근 등 매우 다양한 요소들이 관여하여 복잡하게 조절되는데 실제 임상에서 상황에 따라 효과가 적절하고 부작용이 적은 진경제를 선택하기 위해서는 각 약제들의 작용 원리를 체계적으로 이해하는 것이 중요하며, 이러한 측면에서 이 논문은 많은 도움이 될 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]

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TOOLS
ORCID iDs

Sang Heon Lee
https://orcid.org/0000-0001-8210-0889

Sam Ryong Jee
https://orcid.org/0000-0002-7928-1153

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