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서론
Statin은 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) 환원효소를 억제하여 간의 콜레스테롤 합성을 억제한다. 이를 통해 혈중 저밀도지단백 콜레스테롤 농도를 감소시키는 우수한 지질개선 효과를 보이며, 심혈관사건 발생과 사망률을 감소시켜 예후를 개선한다. 1994년에 발표된 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) 연구에서 스타틴의 심혈관질환 예후개선 효과가 처음으로 증명되었고, 2008년의 Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) 연구에서 스타틴 투여에 의해 당뇨병 발생 위험도가 증가한다는 위험이 알려져, 14년 만에 스타틴 투여가 당뇨병 발생 위험도를 증가시킨다는 중요한 부작용이 공식적으로 검증되었다[12]. 전향적 무작위배정 임상연구들의 결과를 모아 메타분석한 결과들을 보면, 스타틴 투여는 당뇨병 발생 위험도를 평균적으로 9-13% 증가시킨다고 보고되었고[3], 스타틴을 고용량으로 투여할수록 저용량 투여군에 비해 당뇨병 발생 위험도는 더 높았다[4]. 피브레이트 등 지질 치료제로 사용 중인 다른 약제들은 아직까지 당뇨병 발생 위험도를 증가시키지 않는 것으로 알려져 있지만, 스타틴은 당뇨병 발생 위험도를 증가시킨다[567].
하지만 스타틴이 혈당을 상승시키는 부작용 위험보다는 심혈관질환 사건발생과 사망을 예방하는 예후개선 효과가 훨씬 더 크고, 예후개선에 중요하기에, 스타틴 투여를 포함한 이상지질혈증 치료는 항상 적극적으로 이루어질 필요가 있다. 혈중 저밀도지단백 콜레스테롤 농도를 39 mg/dL 감소시키면 관동맥질환 발생을 22% 감소시킬 수 있기 때문이다. 스타틴의 예후개선 효과를 얻으면서 동시에 당뇨병 발생 등 부작용을 최소화하기 위해서는 이상지질혈증에 대한 약물치료와 더불어 식사요법이나 운동요법, 금연 등의 치료적 생활습관 개선을 병행하는 것이 매우 중요하다. 특히 스타틴 약물치료를 어떤 환자군에게 어느 강도로 적용할 것인가, 약제를 선택하여 무엇을 목표로 치료하고 추적검사는 언제 어떻게 시행할 것인가, 또한 스타틴 투여에 따른 당뇨병 발생의 고위험군의 특성은 무엇이며 어떻게 부작용 발생을 예방할 수 있는가에 대해 구체적으로 접근할 필요가 있다[891011].
이를 위해 그 동안의 외국 연구결과들과 우리나라의 이상지질혈증 치료에서 나타난 스타틴 효과 및 당뇨병 발생 위험 정도, 스타틴 종류와 용량에 대한 논란, 당뇨병 발생 위험도가 증가하는 기전, 그리고 환자 진료에서 유의할 점들에 대한 내용들을 다음과 같이 정리하였다.
스타틴과 당뇨병 발생 위험도
전향적 무작위배정 임상연구 자료들을 모아 메타분석한 결과를 보면, 스타틴 투여가 당뇨병 발생 위험도를 평균적으로 9-13% 증가시켰다[3]. 스타틴과 당뇨병 발생과의 연관성을 처음으로 언급한 것은 WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) 연구였는데, 프라바스타틴 투여군에서 당뇨병 발생이 오히려 감소했다는 결과를 발표하였다. 45-64세의 고콜레스테롤혈증 남자들을 대상으로 프라바스타틴을 5년 동안 투여한 결과 새로운 당뇨병 발생 위험이 30% 감소하였다고 보고하였다[12]. 하지만 이 연구에서 당뇨병 진단이 표준화된 진단기준에 의한 것이 아니라, 개개인 진료의의 보고에 의존했다는 단점이 있다. 반면에 70세 이상의 고령 대상자들에게 프라바스타틴을 투여한 PROSTPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) 연구에서는 스타틴 투여에 의해 당뇨병 발생 위험도가 32% 증가하였는데, 이를 통해 스타틴 투여로 인해 당뇨병 발생 위험도가 증가하고 특히 고령에서 높다는 것을 알 수 있다[13].
스타틴이 당뇨병 발생 위험을 증가시킨다고 명확하게 밝혀진 것은 JUPITER 연구 결과를 통해서였다. JUPITER연구의 평균 1.9년 추적관찰기간 동안, 새롭게 당뇨병으로 진단된 환자 비율이 대조군에서 2.4%, 스타틴 투여군에서 3.0%로서, 로수바스타틴 투여군에서 당뇨병 발생 위험도가 25% 더 높아 유의한 차이를 보였다. 당화혈색소 평균은 두 군에서 각각 5.8%와 5.9%로, 로수바스타틴 투여군에서 0.3% 증가하여 통계적으로 유의하게 더 높았다. JUPITER 연구대상자의 41%가 대사증후군 등 당뇨병 전단계에 해당했다는 것이 이 연구의 특징이기에, 대상환자군의 기저 특성에 따라 스타틴에 의한 당뇨병 발생 위험도가 증가함을 보였다. 하지만 스타틴 투여군에서 저밀도지단백 콜레스테롤이 49% (108 mg/dL에서 55 mg/dL) 감소하였고 C-reactive protein이 37% 감소하였으며 결과적으로 주요 심혈관사건 발생이 44% 감소하는 좋은 결과를 보였기에[2], 이에 따라 여러 진료지침에서 스타틴 치료가 필요한 경우 당뇨병 발생 위험도를 과도하게 걱정하지 말고 심혈관 예후개선을 위하여 스타틴 투여를 시행할 것을 권고하였다[891011].
6개의 전향적 무작위배정 연구들(WOSCOPS, HPS [Heart Protection Study], LIPID [Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease], ASCOT [Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial], JUPITER, CORONA [Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure])의 자료를 이용한 메타분석에서, 스타틴 투여는 당뇨병 발생 위험을 약 6% 증가시켰다. 하지만 WOSCOPS연구를 제외하고 나머지 5개 연구들을 분석한 결과, 스타틴 투여는 당뇨병 발생 위험도를 13% 증가시켰다[14].
13개 전향적 무작위배정 연구들의, 당뇨병이 없었던 91,140명의 환자들에서 스타틴 투여에 따른 당뇨병 발생 위험도를 메타분석한 결과, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 모두 당뇨병 발생 위험도 증가와 연관되어 있었고 평균 4년 추적관찰 기간 동안 당뇨병 발생 위험이 9% 증가함을 보였다[3].
5개 주요 전향적 무작위배정 연구들에서 당뇨병이 없던 32,752명을 대상으로 스타틴 고용량과 표준용량 투여에 따른 당뇨병 발생 위험도를 메타분석한 연구에서는, 고용량 스타틴 투여가 표준용량 투여에 비해 당뇨병 발생 위험도를 12% 증가시키는 결과를 보였다. 하지만 고용량 스타틴 투여군에서 심혈관사건 발생이 16% 더 유의하게 감소하는 예후개선 효과를 보여, 스타틴 치료에 따른 당뇨병 발생 위험도 증가보다 예후개선 효과가 더 중요하다는 결과를 보였다[4].
우리나라 국민들을 대상으로 스타틴 투여에 따른 당뇨병 발생 위험도를 파악한 연구들도 발표되었다. 우선 당뇨병이나 공복혈당장애가 없는 3,680명의 우리나라 환자들에서 스타틴을 투여하고 62개월 동안 후향적으로 추적 관찰한 연구결과에서, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴 투여군의 당뇨병 발생률이 각각 6.5%, 5.8%, 5.1%, 34%였던 것에 비해, 피타바스타틴은 7.8%로 당뇨병 발생률이 높았다[15]. 각 스타틴 군별 환자수가 적은 것이 제한점으로 작용한 연구였다.
10,994명의 당뇨병이나 공복혈당 장애가 없는 우리나라 환자들의 자료를 후향적으로 모집하여 2,324명의 스타틴 투여군과 8,670명의 비투여군을 위험도 보정하여 양 군에서 각각 1,699 명씩의 3년 의무기록을 후향적으로 비교연구한 결과, 스타틴 투여군에서 당뇨병 발생 위험도가 99% 증가하였으나 주요 심뇌혈관질환 사건 발생은 60% 감소하였다[16]. 스타틴 투여군이 더 고령이었고 관상동맥질환자가 많이 포함되었던 특성은 보정되지 않았기에, 당뇨병 발생 위험도가 높게 나타났을 가능성도 있었다.
2005년부터 2012년까지 우리나라 국민건강보험 검진을 받은 40세 이상 수검자의 건강보험 청구자료에서 허혈성 심장질환이 있는 156,360명의 자료를 이용하여, 94,370명의 스타틴 투여군과 61,990명의 스타틴 비투여군을 비교한 연구에서, 스타틴 투여군과 비투여군의 당뇨병 발생률은 각각 7.8%와 4.8%로서, 스타틴 투여에 의해 당뇨병 발생 위험도가 84% 증가하였다. 스타틴 투여군별로 큰 차이는 없었지만 프라바스타틴 투여군에서 당뇨병 발생 위험도가 54% 증가하여 상대적으로 위험도가 덜 증가하였으며, 2종류 이상의 스타틴을 변경 투여했던 환자군의 당뇨병 발생 위험도가 117%로 매우 높았고, 스타틴 투여 용량 및 복용기간에 비례하여 위험도가 증가한다고 하였다[17]. 이 연구는 국민건강보험 청구자료를 대상으로 하였고, 다른 약제들이나 임상적 교란 변수들에 대한 적절한 보정 여부, 대사증후군 환자들이 스타틴 처방을 받을 경향이 많았을 비뚤림 가능성, 그리고 스타틴 투여군에서 더 자주 혈액검사가 실시되어 당뇨병 진단율이 높게 가능성들이 거론되었다.
1996년부터 2013년까지 의료기관에서 치료받은 경기지역 사람들의 자료를 후향적으로 분석하여 8,265명의 스타틴 투여군과 33,060명의 스타틴 비투여군을 비교한 결과, 당뇨병 발생은 각각 6.00 vs. 3.24/1,000 person-year로서 스타틴 투여에 따라 당뇨병 발생 위험도는 87.2% 증가하였다. 아토르바스타틴 투여군의 당뇨병 발생 위험도가 93.9%로 높았으나, 스타틴 별로 유의한 차이는 없었다. 남자, 기저 혈당 수치, 고혈압, 이뇨제 투여가 당뇨병 발생위험도를 높게 하였고, 엔지오텐신 효소 억제제나 수용체 차단제 투여는 당뇨병 발생 위험도를 감소시켰다.
스타틴 종류별 당뇨병 발생 위험도에 차이가 있는가?
모든 스타틴은 당뇨병 발생 위험도를 증가시킨다고 보고되었고, 약제 설명서에 이러한 내용들이 추가되었다. 프라바스타틴과 피타바스타틴 등 일부 스타틴에서 당뇨병 발생 위험도가 증가하지 않았다는 단편적인 연구결과도 보고되었으나 단발적이거나 수 개월의 짧은 추적관찰 기간의 연구들이었고, 이를 뒷받침할 추가적인 근거나 후속 연구를 통한 증명이 이루어지지 않았으며, 반대로 이러한 프라바스타틴이나 피타바스타틴도 역시 당뇨병 발생 위험도를 증가시킨다는 연구결과들도 있다. 일부 후향적 연구들에서 스타틴별로 당뇨병 발생 위험도 차이를 분석하려 시도하였으나, 연구들에 따라 스타틴별로 서로 다른 상반된 결과들을 보였고 그 차이는 크지 않았으며, 하위분석군의 규모가 작았을 뿐 아니라 비뚤림 변수들이 포함되었던 여러가지 제한점들이 있었다. 전향적 무작위배정 임상연구들의 결과를 종합하여 분석한 메타분석 연구들에서는 스타틴 종류별로 당뇨병 발생 위험도의 유의한 차이는 없었으며, 일부 연구들은 서로 상반된 결과들을 보이고 있기에, 현재까지의 연구결과들을 종합해보면, 모든 스타틴이 당뇨병 발생위험도를 증가시키는 drug class effect로 해석하는 것이 적절하다.
프라바스타틴의 경우, 단기간 추적연구에서 인슐린 저항성이 개선되었다는 연구결과들이 있다[18]. 45-64세의 고콜레스테롤혈증 남자들을 대상으로 프라바스타틴을 5년 동안 투여한 WOSCOPS 연구에서는 새로운 당뇨병 발생 위험이 30% 감소하였으나[12], 당뇨병 진단기준이 명확하게 제시되지 않았다. 또한 70세 이상의 고령 대상자들에게 프라바스타틴을 투여한 PROSTPER 연구에서는 프라바스타틴 투여에 의해 당뇨병 발생위험도가 유의하게 증가하였다[13]. 2007년까지 출판된 연구들 중에서 5개의 전향적 무작위배정 대조군 연구들에 포함되었던 39,791명의 자료를 메타분석한 결과, 스타틴에 따른 새로운 당뇨병 발생 위험도는 3% 정도로 통계적으로 유의하게 증가하지 않았다. 하지만 프라바스타틴 투여 연구에서는 당뇨병 발생이 감소하는 경향을 보인 반면, 다른 스타틴 투여에서는 당뇨병 발생 위험도가 증가하는 경향을 보였으며 이러한 차이는 통계적으로 유의하지 않았다[19].
피타바스타틴의 경우, J-PREDICT (Japan Prevention Trial of Diabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance) 연구에서 아직 제2형 당뇨병이 발생하지 않고 당불내성 상태를 보이는 1,269명 일본 환자들을 대상으로 피타바스타틴 1-2 mg 투여한 군을 생활습관개선을 시행한 대조군과 비교하였고, 당뇨병 발생이 163 vs. 186/1,000 person-year로 나타나, 피타바스타틴 투여군에서 당뇨병 발생 위험도가 18% 감소하였음을 보고하였다[20]. 하지만 이는 전향적 이중맹검연구가 아닌 개방연구였다는 단점이 있고, 2013년 미국 당뇨병학회에서 초록이 발표된 이후 자세한 연구내용이 출판되기를 기다리고 있는 중이다. 이와는 반대로 당뇨병이나 공복혈당장애가 없는 3,680명의 우리나라 환자들에서 스타틴을 투여하고 62개월 동안 추적관찰한 연구결과에서 스타틴 종류별 당뇨병 발생률을 보면, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴 투여군의 당뇨병 발생률이 각각 6.5%, 5.8%, 5.1%, 34%였던 것에 비해, 피타바스타틴은 7.8%로 높은 당뇨병 발생률을 보였다[15]. 이 연구에서는 각 스타틴 투여군들의 환자수가 많지 않았다는 제한점이 있다. 한편, 그 동안 진행되었던 피타바스타틴 임상연구 15개의 자료들(약 1,600 person-years)를 이용하여 피타바스타틴에 의한 당뇨병 발생 위험도 증가여부를 파악한 메타분석 연구에서, 피타바스타틴은 혈당을 증가시키거나 당뇨병 발생 위험도를 증가시키지 않았다[21]. 하지만 이 메타분석에 포함된 대부분의 연구들이 주로 12주 정도의 짧은 기간 동안 추적관찰이 진행된 단기간 연구들이었기에, 이를 근거로 스타틴 장기간 투여 효과를 예측하기에는 무리가 있다.
14년 동안 스타틴을 복용하기 시작했던 65세 이상 471,250명의 환자들의 약제 투여자료를 후향적으로 분석한 캐나다 온타리오 약제투여 자료분석 연구 결과, 아토르바스타틴이나 로수바스타틴 투여는 프라바스타틴 투여와 비교하여 당뇨병 발생 위험도를 10-22% 증가시켰고, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴 투여는 당뇨병 발생 위험도 증가와 연관성이 낮았다[22]. 이는 대규모 연구라는 특징이 있긴 하나, 약제투여 자료의 후향적인 분석 연구로서 비뚤림의 요소들이 많고, 추적관찰 기간 동안 타 약제의 효과나 다른 임상적 자료들을 고려하지 않았기에, 스타틴 종류별 차이를 단정하기 어렵다.
핀란드의 METSIM (Metabolic Syndrome in Men) 코호트 연구에서 당뇨병이 없는 8,749명의 45-73세 사이의 환자들을 5.9명 추적 관찰한 결과, 625명에서 당뇨병이 발생하였는데, 스타틴을 투여 받은 2,142명에서의 당뇨병 발생 위험도는 비투여군에 비해 46% 높았다. 주로 심바스타틴과 아토르바스타틴 투여군에서 인슐린 분비와 감수성이 저하되어 당뇨병 발생 위험도가 높았고, 다른 스타틴 투여군에서는 당뇨병 발생이 증가하지 않았다[23].
대만의 국가건강보험자료를 이용하여 2006년부터 2009년까지 스타틴을 투여한 16,027명의 자료를 분석한 결과, 새로운 당뇨병은 1,360명(8.5%)에서 발생하였다. 당뇨병 발생 위험도를 스타틴 종류별로 분석한 결과, 프라바스타틴은 34%, 아토르바스타틴은 29%로 높게 나왔고, 심바스타틴은 당뇨병 발생 위험과 연관성이 없었으며, 플루바스타틴은 당뇨병 발생 위험도가 55% 감소, 로바스타틴은 29% 감소, 로수바스타틴은 46% 감소하는 효과를 보여 다른 연구들과 매우 다른 양상을 보였다[24].
폐경 여성을 대상으로 진행된 WHI (Women's Health Initiative) 연구에서 1993년부터 1998년까지 추적관찰이 진행된 환자들의 자료를 분석하여, 당뇨병이 없었던 153,480명의 자료를 연구하였다. 스타틴 복용군에서 새로운 당뇨병 발생률은 7.04%로서, 스타틴 복용은 당뇨병 발생 위험도를 48% 증가시켰고, 스타틴 종류별로 당뇨병 발생 위험도에는 유의한 차이가 없었다[25].
이상의 결과들을 종합해보면, 따라서 아직까지 스타틴 종류별로 당뇨병 발생 위험도에 차이가 있다고 받아들이기에는 불충분한 상태로 무리가 있고, 당뇨병 발생은 스타틴 종류에 상관없이 발생할 수 있는 class effect로 해석하는 것이 적절하며, 향후 보다 발전된 결론에 도움이 될 수 있는 추가적인 연구결과들을 기대해본다.
스타틴의 당뇨병 발생 예측인자와 당뇨병 발생에 따른 심혈관 예후
스타틴 고용량 투여, 즉 고강도 스타틴 치료와 높은 기저 공복혈당과 중성지방 수치, 체질량지수, 이뇨제 투여, 고혈압 등 대사증후군 위험인자들이 있는 대상자들, 그리고 고령 환자들에서의 스타틴 치료는 당뇨병 발생 위험도를 매우 유의하게 증가시켰다.
1996년부터 2001년까지 스타틴의 용량별 효과를 비교한 5개 임상연구들을 메타분석하여 당뇨병이 없는 32,572명 기록을 분석하였다. 1.9년 동안 2,749명에서 당뇨병이 발생하였는데, 고강도 스타틴군은 1,449명, 중간강도 스타틴군은 1,300명에서 당뇨병이 발생하여 고강도 스타틴군이 추가로 2.0/1,000 patient-years 발생이 더 많아서, 당뇨병 발생 위험도가 12% 더 높았다. 주요 심혈관사건 발생은 6,684명에서 발생하였는데, 고강도 스타틴군은 3,134명, 중간강도 스타틴군은 3,550명에서 주요 심혈관질환 사건이 발생하여 고강도 스타틴군에서 6.5/1,000 patient-years 발생이 더 적게 발생해서, 주요 심혈관질환 사건 발생 위험도가 16% 더 낮았다. 따라서 고강도 스타틴 치료에 의한 당뇨병 발생 위험 number needed to harm은 498이며, 주요 심혈관질환 발생 예방을 위한 number needed to treat은 155이므로, 고위험군에서는 고강도 스타틴의 당뇨병 발생 위험도 증가보다 주요 심혈관질환 사건 발생 예방 효과가 3배 이상 강력하기에, 고강도 스타틴 치료를 주저할 필요가 없다[4].
스타틴 효과를 용량별로 비교한 연구들 중에서, Treating to New Targets (TNT), Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL), Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) 연구 자료를 모아 분석한 결과, TNT에서는 고강도 스타틴 치료가 당뇨병 발생 위험도를 10% 증가시켰고, IDEAL 연구에서는 19%, 그리고 SPARCL 연구에서는 37% 증가하였다. 3개 연구자료를 메타분석한 결과, 기저 공복혈당과 중성지방 수치, 체질량지수, 고혈압 등 대사증후군 위험인자들이 당뇨병 발생 위험을 증가시키는 고위험군에 해당하였다. 스타틴 치료 후 당뇨병이 발생한 군과 당뇨병이 발생하지 않은 군의 주요 심혈관질환 사건 발생률은 각각 11.3%와 10.8%로 차이가 없어서, 새로이 발생한 당뇨병은 임상적 예후를 악화시키지 않았다[26].
JUPITER 연구의 추가 분석에서 당뇨병 발생의 위험인자들(즉, 대사증후군, 공복혈당 장애, 체질량지수 30 이상, 당화혈색소와 6% 초과)이 전혀 없었던 6,095명과 1개 이상의 위험인자를 지녔던 11,508명을 비교하여 분석하였다. 1개 이상의 당뇨병 발생 위험인자가 있는 군에서는 스타틴 투여에 의해 새로운 당뇨병 발생 위험도가 28% 상승하고, 주요 심혈관질환 사건 발생은 39% 감소하고, 심부정맥 혈전증은 36% 감소, 총 사망률은 17% 감소하여, 주요 심혈관질환 사건 발생은 134건이 감소하였고, 당뇨병 발생은 54건이 증가하였다. 당뇨병 발생 위험인자가 없던 군에서는 스타틴 투여에 의해 당뇨병 발생 위험도는 증가하지 않았으며, 주요 심혈관질환 사건 발생은 54% 감소, 심부정맥 혈전증은 53% 감소, 총 사망률은 22% 감소하여, 주요 심혈관질환 사건 발생은 86건이 감소하였고, 당뇨병 발생은 증가하지 않았다. 추적 관찰 기간 동안 스타틴에 의해 당뇨병이 발생한 486명(로수바스타틴 투여군 270명, 대조군 216명)에서도 주요 심혈관질환 사건 발생은 스타틴 투여에 의해 37% 감소하여 전체 연구집단에서의 결과와 일맥상통하였다. 스타틴 투여는 대조군에 비해 당뇨병 진단 시기가 5.4주 앞서 조기에 발생하였다(로수바스타틴 투여군 84.3주, 대조군 89.7주). 따라서 스타틴 투여는 당뇨병 발생의 위험인자가 1개 이상 있던 군에서만 당뇨병 발생 위험도를 증가시키고, 위험도가 없던 군에서는 당뇨병 발생 위험도를 증가시키지 않았으며, 새로이 당뇨병이 발생한 군들에서도 스타틴 투여에 따른 예후 개선 효과는 전체 군과 유사한 효과를 보였기에, 스타틴 투여에 따른 당뇨병 발생 위험이 임상적 예후를 악화시키지 않음을 보고하였다[27].
경피적 관동맥 성형술을 받은 우리나라 환자들 6,048명의 자료를 후향적으로 등록하여, 기존 당뇨병으로 치료받은 2,365명과 경피적 관동맥 성형술 당시 당뇨병이 없었던 3,683명의 환자들을 평균 3.4년 추적관찰하여 분석한 연구가 있다. 추적관찰 기간 동안 당뇨병 발생률은 11.8%(436명)이었고, 당뇨병 발생과 연관되었던 위험인자들은 고용량 스타틴 투여, 높은 체질량 지수, 높은 공복 혈당 및 중성지방 수치였다. 새롭게 당뇨병이 발생한 환자들에서 8년 동안 주요 심혈관사건 발생률은 19.5%로서, 당뇨병이 발생하지 않은 환자들에서의 주요 심혈관사건 발생률 20.5%와 별다른 차이가 없었고, 처음부터 당뇨병이 있었던 환자들에서의 주요 심혈관사건 발생률 25.0%보다 유의하게 낮았다. 따라서 관동맥 성형술 치료 후 스타틴 치료군에서 새로 발생한 당뇨병은 심혈관질환 예후를 악화시키지 않았다는 결론이었기에 매우 중요한 임상적인 의미를 전달하였다[28].
2005년부터 2011년까지 일본 대기업 회사원들과 가족들의 건강보험청구 자료를 후향적으로 분석한 연구를 보면, 이상지질혈증으로 진단된 68,620명 중에서 3,674명이 1.96년의 추적관찰 기간 동안 새로이 스타틴 치료를 받기 시작했는데, 979명은 저강도 스타틴, 2,208명은 고강도 스타틴, 487명은 피브레이트 치료를 받았다. 스타틴 투여군과 비투여군의 당뇨병 발생률은 124.6 vs. 22.6/1,000 person-years였고, 위험인자 보정 후 비교분석결과 저강도 스타틴의 당뇨병 발생 위험도는 91% 증가하였고, 고강도 스타틴 치료에서 당뇨병 발생 위험도는 161% 증가하였다[29].
당뇨병 환자를 대상으로 행해진 임상연구에서 나타난 스타틴의 효과
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) 연구는 심혈관계 질환의 과거력이 없고 당뇨 외에 한 가지 이상의 위험인자(고혈압, 알부민뇨, 흡연, 고혈압)가 있는 제2형 당뇨병 환자 2,838명을 대상으로 10 mg 아토르바스타틴 투여군과 위약 대조군으로 무작위 배정하여 연구를 하였으며, 4년간 진행된 연구결과 아토르바스타틴 투여군에서 주요심혈관질환의 사건 발생이 37% 감소하였다. 이 연구결과는 제 2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환의 일차예방을 위한 스타틴 치료가 효과적이고 안전하다는 것을 이전 연구에 비해 보다 더 확실하게 보여주었다[30].
1970년부터 2013년까지 당뇨병 환자들을 대상으로 진행된 전향적 임상연구들 중에서 연구 대상자가 200명 이상이고 스타틴-대조군 연구이며 12주 이상 추적관찰된 9개의 연구들, 9,696명(스타틴 투여군 4,980명과 대조군 4,716명)의 자료를 분석하여, 스타틴 투여에 따른 혈당 변화를 알아보았다. 스타틴 투여군에서는 당화혈색소가 0.12% 증가하는 결과를 보였으나, 이는 JUPITER 연구나 여러 메타분석 연구에서 보고된, 당뇨병이 없는 대상자들에서 스타틴 투여에 의한 당화혈색소 변화(0.3% 증가)보다 유의하게 변화폭이 적었기에, 당뇨병 환자에서는 스타틴에 의한 혈당 증가폭이 크지 않음을 보고하였다[31].
그러므로 스타틴이 당 대사에 미치는 영향을 보면, 혈당강하제 치료를 받고 있는 당뇨병 환자에서는 비당뇨병 대상군에 비해 유의하게 혈당 증가폭이 적으므로, 진료지침들은 당뇨병 환자에서 적극적인 스타틴 치료를 주저하지 않기를 권고하고 있으며, 조금이라도 혈당이 올라가면 생활습관개선과 혈당강하제 미세 조절로 충분하게 조절할 수 있음을 강조하고 있다.
스타틴의 당뇨병 발생 위험도 증가의 기전들
스타틴 투여에 의해 당뇨병 발생이 증가하는 기전들로 adiponectin 감소, HMG-CoA reductase 활성도 감소, 인슐린 저항성 증가 및 췌장 베타세포 기능 저하 등이 후보들로 거론되고 있으나, 구체적인 기전은 아직까지 명확하게 밝혀지지 않았다. 최근에는 지질 대사에 관여하는 저밀도지단백 수용체나 다른 효소 혹은 단백질들이 당뇨병 발생 위험 증가와 연관되어 있다는 연구결과들도 보고되었다.
Adiponectin 감소는 대사증후군과 당뇨병 발생의 표지자로 거론되며, 인슐린 저항성과 밀접한 연관성을 보인다. 일부 약제들은 adiponectin을 증가시켜 인슐린 저항성을 개선하는 효과를 보고하였다. 따라서 일부 스타틴 투여 연구에서 adiponectin의 감소와 인슐린 감수성의 저하가 보고되었고 이는 스타틴에 의한 당뇨병 발생 위험의 기전으로 여겨졌다[32]. 하지만, 30개 전향적 무작위배정 임상연구들에 참여한 2,953명의 자료를 메타 분석하여, 스타틴 투여에 따른 adiponectin의 변화와 새로운 당뇨병 발생 위험과의 연관성을 파악한 결과, 오히려 프라바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴은 혈중 adiponectin을 증가시켰고 심바스타틴과 아토르바스타틴 투여는 혈중 adiponectin을 감소시켰으나, 스타틴 종류별로 당뇨 발생의 위험도와 adiponecin 혈중 농도와는 연관성이 없어, adiponectin이 스타틴 투여에 따른 당뇨병 발생의 기전으로 적합하지 않다고 하였다[33].
43개 유전자 연구에 등록된 223,463명을 대상으로 HMG-CoA reductase 유전자의 변이 연관성을 분석한 결과, rs17238484-G 유전자 형질과 rs12916-T 형질에서는 HMG-CoA reductase 활성도가 감소하여 저밀도지단백 콜레스테롤이 감소하고 체중과 복부둘레, 혈중 인슐린 농도와 혈당이 증가하여 당뇨병 발생이 증가하였다. 무작위배정 연구에 등록된 129,170명을 대상으로 분석한 결과, 스타틴 투여는 혈당과 체중을 증가시키고 당뇨병 발생을 증가시켜서, HMG-CoA reductase 유전자 변이와 똑같은 결과를 보였다. 이에 스타틴 투여에 따른 HMG-CoA reductase 효소 활성도 변화가 당뇨병 발생의 주요 원인 중의 하나로 여겨진다[34].
인슐린 저항성과 스타틴의 연관성에 대한 연구들에서, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴이 세포막의 glucose transporter type 4 (GLUT-4) 단백질 발현을 감소시키고 insulin-stimulated glucose transport를 억제하는 것이 인슐린 저항성의 원인으로 보고되었는데, HMG‐CoA reductase 의 산물인 mevalonate를 투여하면 이러한 현상이 개선된다[35]. 이는 스타틴에 의해 HMG‐CoA reductase 활성이 억제되어 farnesyl and geranylgeranyl pyrophosphates와 같은 isoprenoid 합성이 감소함으로써 나타나는 현상으로 이해할 수 있다. 심바스타틴 투여 시 coenzyme Q10을 같이 투여하면 ATP 생산이 증가하여 GLUT-4 발현이 촉진됨으로써 심바스타틴에 의해 유발된 인슐린 저항성이 개선된다. 아토르바스타틴은 GLUT-4의 세포막 통과를 억제하여 인슐린 매개 포도당 섭취를 억제하고, insulin receptor substrate 1 (IRS‑1)의 tyrosine-specific phosphorylation을 억제하고 AKT의 serine–threonine phosphorylation을 억제하여 인슐린 저항성을 유발한다. 또한 아토르바스타틴은 GTP-binding protein인 Rab4 and RhoA의 발현을 억제하여 세포의 당 섭취 기전을 억제하는데, mevalonate를 투여하면 인슐린 저항성이 개선된다. 또한 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 그리고 플루바스타틴을 투여하면 monocyte-derived macrophages에서 NLRP3 활성화를 통해 IL‐1β 활성이 증가하며 이는 IRS‐1 발현을 억제하여 인슐린 저항성을 유발한다[36].
췌장 베타세포 기능 저하가 스타틴의 당뇨병 발생 위험도 증가와 관련 있다는 연구결과들이 있다. 로바스타틴을 투여하면 췌장 베타세포 G-protein 기능장애로 포도당 자극에 의한 인슐린 분비 기능이 저하되는데, mevalonate를 투여하면 이러한 현상이 개선된다. 심바스타틴은 췌장 베타세포의 세포질 칼슘농도를 조절하여 인슐린 분비를 억제하고, ATP 생산을 억제하여 KATP 통로 활성을 감소시킴으로써 세포막 탈분극과 칼슘통로 개방을 억제해서, 인슐린 분비를 억제한다[37]. 프라바스타틴은 상대적으로 췌장 베타세포에 대한 영향이 적다. 스타틴을 투여하여 저밀도지단백 수용체 기능이 증가하거나 ABCA1 기능이 저하되면 췌장 베타세포 내로 콜레스테롤 유입이 증가하여 인슐린 분비기능이 저하된다[38].
최근 유전 분석 연구결과들을 보면, HMG-CoA reductase 이외에 저밀도지단백 콜레스테롤 수용체의 활성도가 당뇨병 발생 위험도와 연관성이 있다고 보고되었다. 저밀도지단백 수용체 유전자 변이로 수용체 기능이 저하된 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서는 스타틴 투여에 따른 당뇨병 발생 위험이 증가하지 않았고, 반면에 저밀도지단백 수용체 기능이 보존되어 질환이 발현되지 않은 친척들에서는 스타틴 투여가 당뇨병 발생 위험도를 증가시켰다[39]. 따라서 지질 대사와 연관된 효소, 수용체, 단백질 등이 모두 당뇨병 발생 위험도 증가와 연관되어 있다고 추측되며 추가적인 연구결과들이 기대된다.
스타틴 효과와 부작용을 고려한 적절한 진료원칙
스타틴 투여에 따른 당뇨병 발생 위험도가 높은 고위험군을 파악하여 식사조절과 운동 등 생활습관관리를 강조할 필요가 있다. 특히 고강도 스타틴 치료 환자, 높은 기저 공복혈당과 중성지방 수치, 체질량지수, 이뇨제 투여, 고혈압 등 대사증후군 위험인자들이 있는 대상자들에서 스타틴 치료를 할 경우 특히 생활습관개선을 강조할 필요가 있다.
저위험군이고 일차예방인 경우, 약물 처방을 시작하기 전에 충분하게 생활습관개선 노력을 해보고, 환자 교육 상담에 주력할 필요가 있으며, 스타틴 치료를 시작할 때 환자와 이에 대해 상담하는 것이 불안감 해소에 도움이 된다. 또한 환자의 심혈관질환 발생위험도를 파악하고 스타틴 고용량이 꼭 필요하지 않는 경우에는 고강도 스타틴만을 고집할 필요는 없다. 특히 비록 동양인 대상의 대규모 연구결과가 많지는 않으나, 한국인에서는 스타틴 저용량으로도 지질개선 효과가 상당하다는 연구결과도 있기에 참고할 필요가 있다[40].
고위험군이거나 동맥경화성 심혈관질환이 있는 경우에는 스타틴 치료를 주저하지 말고 고강도 스타틴 치료를 시행할 필요가 있다. 이는 스타틴에 의한 당뇨병 발생위험보다 심혈관질환 사건 발생을 감소시키는 효과가 3배 이상 크기 때문이며, 스타틴 투여 도중에 발생한 당뇨병을 지닌 환자의 임상적 예후는 당뇨병이 발생하지 않은 환자군에 비해 큰 차이가 없고 기존 당뇨병 환자들보다 훨씬 좋기 때문이다.
스타틴 복용 전 공복혈당을 확인하고 스타틴 치료 도중 매년 주기적으로 혈당을 검사할 필요가 있다. 스타틴 복용 후 당뇨병이 발생한 경우라도 스타틴 복용을 중단하는 것보다, 운동, 체중조절, 금연 등 당뇨병에 대한 생활습관 개선을 진행하며 스타틴 복용을 계속하는 것이 심혈관질환 예방에 도움이 된다.
결론
이상지질혈증 관리의 궁극적인 목표는 죽상경화성 심혈관질환 발생을 예방하고 치료하는 것이다. 저위험군의 경우 우선적으로 생활습관개선을 시행해보고 약물치료는 차선으로 고려하는 것이 좋으며, 고위험군이나 죽상경화성 혈관질환의 경우 스타틴 치료를 적극적으로 시행하는 것이 좋다. 종합적으로 생활습관개선과 함께 스타틴 치료를 통해 혈중 저밀도지단백 콜레스테롤 수치를 적극적으로 감소시키는 것이 매우 중요하며, 특히 초고위험군의 경우 혈중 저밀도지단백 콜레스테롤 수치를 낮출수록 예후가 개선되므로 스타틴 치료가 적극적으로 이루어질 필요가 있다.
스타틴 투여로 새로운 당뇨병 발생이 증가할 수 있으나 9-13% 정도의 상대 위험도 증가이며, 기존에 당뇨병 위험인자가 있던 환자군에서 주로 발생하고 장기적인 예후에는 큰 차이가 없기에, 과도하게 이를 걱정할 필요는 없다. 또한 스타틴에 의한 당뇨병 발생위험보다 심혈관질환 사건 발생을 감소시키는 효과가 훨씬 더 크고 중요하기에, 적극적인 스타틴 치료를 시행하고 혈당 증가가 나타나면 생활습관개선과 혈당강하제로 조절할 필요가 있다. 스타틴 투여에 따른 당뇨병 발생 고위험군을 인지하고 더욱 식사조절과 운동 등 생활습관개선을 강조하며 환자 상담과 교육에도 관심이 필요하다.
Peer Reviewers' Commentary
스타틴은 저밀도지단백 콜레스테롤 농도를 감소시키는 우수한 지질개선 효과를 보이며, 심혈관사건 발생과 사망률을 감소시켜 예후를 개선한다. 하지만 최근들어 스타틴이 당뇨발생 위험을 높인다는 연구 결과가 발표되면서 환자나 의사 모두 혼란을 느꼈던 것이 사실이다. 이 논문은 현재까지 스타틴과 당뇨발생 위험과 관련된 최신 지견을 망라하여 제시하고 있다. 아울러 스타틴의 당뇨병 발생 예측인자, 당뇨병 발생에 따른 심혈관 예후, 스타틴의 당뇨병 발생 위험도 증가의 기전들, 그리고 스타틴 효과와 부작용을 고려한 적절한 진료원칙까지를 제시하고 있다. 따라서 이 논문의 내용은 Statin과 당뇨병 발생 위험에 대한 적절한 진료 원칙을 제시하는 좋은 지침이 될 수 있는 논문이라 판단된다.
[정리: 편집위원회]
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