Safety and effectiveness of fecal microbiota transplantation: a systematic review

소영 김; 여울 이; 석현 김; Soyoung Kim; Yeowool Lee; Seok-Hyun Kim

doi:10.5124/jkma.2017.60.9.761

Journal List > J Korean Med Assoc > v.60(9) > 1043230

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김, 이, 김, Kim, Lee, and Kim: 대변 세균총 이식의 안전성 및 유효성: 체계적 문헌고찰

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Journal of the Korean Medical Association 2017; 60(9): 761-768.

Published online: 13 September 2017

DOI: https://doi.org/10.5124/jkma.2017.60.9.761

한국보건의료연구원 신의료기술평가사업본부

대변 세균총 이식의 안전성 및 유효성: 체계적 문헌고찰

소영 김

, 여울 이

, 석현 김

, Soyoung Kim, MS

, Yeowool Lee, MS

, Seok-Hyun Kim, MD

Division for New Health Technology Assessment, National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency, Seoul, Korea.

Corresponding author: Seok-Hyun Kim. shkim@neca.re.kr

Received 18 July 2017 Accepted 2 August 2017

Korean Medical Association

(open-access):

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Fecal microbiota transplantation is a technique for treating patients suffering from Clostridium difficile infection who do not positively respond to traditional treatment with antibiotics or whose infections have recurred, by transplanting the feces of healthy individuals. The objective of this review is to evaluate the safety and effectiveness of fecal microbiota transplantation. A literature search was conducted using 8 Korean databases, Medline, Embase, and the Cochrane Library. Of the 1,410 articles that were initially identified, 30 studies were included in this review. The results show that the incidence of major complications was low and that mild complications resolved. Improvements in the symptoms of diarrhea after treatment were observed and the rate of recurrence was acceptable. On the basis of the current data, fecal microbiota transplantation can be considered a safe and effective technique for treating patients suffering from C. difficile infection who do not positively respond to traditional treatment with antibiotics or whose infections have recurred.

Keywords: Clostridium difficile, Fecal microbiota transplantation, Systematic review

색인어: 클로스트리디움 디피실, 대변 세균총 이식, 체계적 문헌고찰

서론

1. 연구의 필요성

대변 세균총 이식은 재발성 또는 기존 항생제 치료에 반응하지 않는 클로스트리디움 디피실 감염(Clostridium difficile infection, CDI) 환자를 대상으로 건강인의 대변을 주입하여 감염을 치료하는 기술이다. CDI의 발생은 점차 증가하고 있으며, 이는 고독성 균주의 출현, 항생제 및 항암치료제 사용의 증가 등과 관련이 있다[1 2]. 캐나다의 보고에 의하면 13년의 기간 동안 CDI 발생률은 5배, 중증 CDI 발생률은 2.5배, 사망률은 3배 증가하였다[3]. 재발을 반복하는 CDI의 빈도 또한 매년 증가하고 있는데, 최소 한 번 이상 재발이 있었던 환자에서 이후에 재발이 발생할 위험도는 45%로 보고된 바 있으며[4], 표준 항생제 치료시행 후 발생하는 재발률은 노인, 면역저하 환자와 같은 고위험군에서는 60%까지 보고되고 있다[5 6]. 본 연구에서는 체계적 문헌고찰을 통하여 대변 세균총 이식의 안전성 및 유효성을 평가하고자 한다.

2. 대변 세균총 이식

대변 세균총 이식은 재발성 또는 난치성 CDI 치료의 한 방법으로 제시되었으며, 이는 항생제 사용에 따라 대장 정상균총의 균형이 깨지고 다른 균 증식에 대한 저항이 약해지게 되면서 C. difficile 증식이 증가하며, 전형적인 설사나 장염이 발생할 때 공여 대변을 이식하여 대변 중의 정상 균총에 의해 불균형의 상태가 회복된다는 이론적 근거를 바탕으로 한다. 이식 방법은 잔류관장, 비위관이나 비십이지장관을 통한 이식, 직장관, 대장내시경, 상부위장관 내시경을 통한 이식 등이 있으며, 최근에는 대장내시경을 이용한 방법이 주로 사용되고 있다. 대변 세균총 이식은 항생제를 사용하지 않아 장내 균총을 억제하지 않고 내성 균주를 만들지 않으며 비용이 적게 든다는 장점이 있다[7]. The American College of Gastroenterology에서 발표한 가이드라인에 따르면, 반코마이신 치료 후 재발이 3회 이상일 경우 대변 세균총 이식을 시행하도록 권고하고 있다[8].

연구방법

1. 연구설계

본 연구는 체계적 문헌고찰을 이용하여 재발성 또는 기존 항생제 치료에 반응하지 않는 CDI 환자를 대상으로 대변 세균총 이식의 안전성 및 유효성을 확인하였다. 본 연구는 PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis) 그룹이 제시한 체계적 문헌고찰 보고지침에 따라 수행되었다[9].

2. 문헌검색 전략

1) 핵심질문

연구목적에 따른 PICO (patient-intervention-comparator-outcome)는 다음과 같다. 대상환자(P)는 재발성 또는 기존 항생제 치료에 반응하지 않는 CDI 환자이고, 중재시술(I)은 대변 세균총 이식이며, 비교검사(C)는 항생제 치료, 장청결, 무치료이다. 마지막으로 연구결과(O)는 안전성 지표인 시술 관련 합병증, 시술 관련 사망률, 유효성 지표인 CDI로 인한 설사 증상 개선율, 재발률, 반응시간, 삶의 질이다.

2) 문헌검색과 선택과정

문헌검색은 국내와 국외 데이터베이스로 나누어 수행하였다. 국내 데이터베이스는 KoreaMed를 포함한 8개를 이용하였고, 국외 데이터베이스는 Medline, Embase, Cochrane Library 및 국외 의료기술평가기구 홈페이지를 이용하였으며, 검색일은 2015년 11월 9일이었다. 문헌검색에 사용된 검색어는 연구대상 및 중재로부터 주요 개념어를 도출하여 검색전략을 구성하였으며, 검색 과정에서 언어를 제한하지는 않았다. 국내 데이터베이스는 색인기능을 고려하여 ‘대변 세균총 이식’ 또는 ‘fecal microbiota transplantation’에 초점을 맞추어 광범위하게 검색을 실시하고, 이후 주 중재인 대변 세균총 이식이 수행된 문헌인지 확인한 후 검색된 범위 내에서 불필요한 문헌을 수작업으로 제외하였다. 국외 데이터베이스는 효율적인 검색을 위해 MeSH 용어를 확인하였고, 논문제목, 초록 및 부표목 등의 자연어 검색이 가능하도록 형식을 추가하여 검색하였다. 국내외 문헌검색 결과, 검색된 문헌은 총 1,410편이었으며, 이후 수기검색을 통해 국외문헌 5편이 추가되었다.

문헌선택은 2명의 평가자가 독립적으로 실시하였다. 1차적으로 초록을 중심으로 선택 및 배제를 실시하고, 평가자간 이견이 있었던 문헌은 2차적으로 전문을 확인하였다. 문헌선택기준은 재발성 또는 기존 항생제 치료에 반응하지 않는 CDI 환자를 대상으로 수행된 연구, 대변 세균총 이식이 수행된 연구, 적절한 의료결과가 하나 이상 보고된 연구로 하였으며, 배제기준은 동물실험 및 전임상 시험연구, 원저가 아닌 연구, 초록만 발표된 연구 및 증례보고였다. 이에 따라 중복 검색된 문헌 547편을 제외한 868편을 토대로 선택 및 배제기준을 적용하여 총 30편의 문헌이 최종평가에 포함되었다(Figure 1).

3. 문헌의 질 평가

선택된 문헌의 질 평가는 영국 SIGN (Scottish Intercollegiate Guideline Network)의 ‘방법론 체크리스트’를 이용하였다[10]. 질 평가는 연구유형에 따라 필수항목을 선정하고, 질 평가 항목에 거의 모든 또는 모든 기준이 충족되는 경우 ‘++,’ 몇 가지 기준만 충족된 경우 ‘+,’ 거의 모두 또는 모든 기준이 충족되지 않을 때 ‘-’로 평가하였고, 질 평가 결과에 따른 근거의 수준은 Table 1과 같다. 질 평가는 2명의 평가자가 각각 독립적으로 수행하였고 평가자 간 이견이 있는 경우에는 논의를 통해 조정하는 것을 원칙으로 하였으나, 평가자 간 이견이 없었다. 선택된 문헌 중 2편의 무작위 임상시험 연구에 대한 질 평가 결과는 1‘+’였으며[11 12], 나머지 28편은 증례연구로 질 평가를 실시하지 않았다. 또한, 평가에 사용된 근거의 수준에 따른 권고등급은 Table 2와 같다.

4. 자료추출

평가에 포함된 문헌의 자료추출 과정은 여러 차례 반복되었으며, 임상전문가의 의견을 반영하여 자료추출 서식의 적절성을 검토한 후 사용하였다. 자료추출은 문헌에 기술된 공통된 내용과 결과에 영향을 주는 연구대상의 특성과 함께 필수적으로 추출되어야 하는 안전성 및 유효성에 대한 자료를 추출하였다.

결론

대변 세균총 이식의 안전성 및 유효성 평가에 선택된 문헌은 총 30편으로 모두 국외문헌이었다. 연구유형은 반코마이신 투여군 및 장세척을 동반한 반코마이신 투여군과 비교한 무작위임상시험연구 2편과 증례연구 28편이었다(Tables 3, 4) [11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40].

1) 안전성

대변 세균총 이식의 안전성은 시술 관련 합병증과 시술 관련 사망률 지표를 통하여 평가하였다. 시술 관련 합병증은 비교연구(2편)에서는 중재군에서 경미한 합병증이 56%, 60%로 보고되었으며, 비교군에서는 합병증에 대한 언급이 없었다. 단일군 연구(25편)에서는 2편의 연구에서 주요 합병증(폐렴, 흡인, 미세천공)이 2.5%, 3.3%로 보고되었고, 그 외 연구에서는 경미한 합병증이 0-60%로 보고되었다(Table 5) [11 12 13 14 15 16 17 18 19 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 37 38 39 40].

2) 유효성

대변 세균총 이식의 유효성은 CDI로 인한 설사 증상 개선율, 재발률, 반응시간, 삶의 질 지표를 통하여 평가하였다. CDI로 인한 설사 증상 개선율은 29편의 문헌에서 보고되었다. 비교연구(2편)에서는 중재군(1회, 1회 이상) 각 65-81.3%, 90-94%, 비교군 23-31%로 보고되었으며, 단일군 연구(27편)에서는 각 47.9-96.4%, 63.6-100%로 보고되었다 (Table 6). 재발률은 10편의 문헌에서 보고되었다. 비교연구(1편)에서는 8주 이내 재발률이 중재군 10%, 비교군 63%로 보고되었고, 단일군 연구(9편)에서는 8주 이내 재발률이 6-36.4%, 재발 기간 언급이 없는 재발률이 0-27%로 보고되었다(Table 7). 반응시간은 3편의 문헌에서 3-4.5일로 보고되었고, 삶의 질에 대해 보고한 문헌은 확인되지 않았다.

결론 및 고찰

대변 세균총 이식은 재발성 또는 기존 항생제 치료에 반응하지 않는 CDI 환자를 대상으로 건강인의 대변을 주입하여 감염을 치료하는 기술로, 본 연구는 동 기술에 대한 안전성 및 유효성을 평가하기 위하여 수행하였다. 그 결과, 폐렴 및 흡인으로 인한 사망을 보고한 2편을 제외한 연구에서의 시술 관련 사망이 보고되지 않았으며, 치료가 필요한 주합병증 발생 사례가 적고 합병증의 대부분이 경미한 수준으로 이후 안정된 것으로 보고되어 동 시술의 안전성은 수용 가능한 수준으로 판단하였다. 또한, 중재군이 비교군(반코마이신 투여군)에 비해 유의한 설사 증상 개선을 보였고, 중재시술 1회 이상 시행 후 설사 증상 개선율이 63.6-100%로 재발성 또는 기존 항생제 치료에 반응하지 않는 CDI 환자에게 유용하며, CDI 환자에서 표준 항생제 치료 시 재발률이 60%까지 보고되고 있음을 감안했을 때, 동 기술의 재발률은 수용 가능하다고 판단하여 동 기술을 안전성 및 유효성이 있는 검사로 평가하였다(권고등급 B). 다만, 본 연구에서는 선택된 연구대상자들의 특성 및 주입방법 등에 있어 연구들 간 이질성이 존재하는 바, 향후 지속적인 전향적 연구를 통한 근거의 축적이 필요하다.

Peer Reviewers' Commentary

이 논문은 클로스트리디움 디피실 감염 (Clostridium Difficile Infection, CDI) 환자 중에서 재발성 또는 기존 항생체 치료에 반응하지 않는 경우, 대체 치료 기술로서 건강한 정상인의 대변을 주입하여 감염을 치료하는 기술로 평가 받고 있는 대변 세균총 이식술에 대한 종설 논문이다. 국외에서 이루어진 30편의 기존 연구 논문들을 체계적으로 고찰하여 대변 세균총 이식술의 안정성과 유효성을 평가하였고, 그 결과 안정성과 유효성에서 상당한 의미를 보여주고 있음을 제시하고 있다. 이 논문은 우리나라에서도 클로스트리디움 디피실 감염 환자의 치료에 유용한 의료기술로 활용될 가능성을 제시하고 있다는 점에서 의미가 있는 것으로 판단된다.

[정리: 편집위원회]

Figures and Tables

Figure 1

Flow chart of literature selection process. CDI, Clostridium difficile infection.

Table 1

SIGN criteria for assignment of levels of evidence

SIGN, Scottish Intercollegiate Guidelines Network; RCT, randomized controlled trial.

Table 2

SIGN criteria for assignment of levels of grades of recommendation

SIGN, Scottish Intercollegiate Guidelines Network; RCT, randomized controlled trial.

Table 3

Study characteristics of included studies (randomized controlled trial)

FMT, fecal microbiota transplantation; CDI, Clostridium difficile infection; GI, gastro intestinal tract.

Table 4

Study characteristics of included studies (case study)

FMT, fecal microbiota transplantation; CDI, Clostridium difficile infection; GI, gastro intestinal tract.

Table 5

Summary of safety results: AEs and deaths related to FMT

AEs, adverse events; FMT, fecal microbiota transplantation; SAEs; serious adverse events; CDI, Clostridium difficile infection; NR, not reported.

^a)Complications including nausea, vomiting and abdominal pain etc., that eventually resolved; ^b)Pneumonia and aspiration; ^c)Two deaths occurred; one patient died secondary to progressive pneumonia, the other died as a result of a witnessed aspiration.

Table 6

Summary of effectiveness results: resolution of diarrhea

FMT, fecal microbiota transplantation; CDI, Clostridium difficile infection.

^a)Not referred the number of treatment; ^b)CDI symptoms resolution including diarrhea.

Table 7

Summary of effectiveness results: recurrence

CDI, Clostridium difficile infection; FMT, fecal microbiota transplantation.

^a)Recurrence within 8 weeks; ^b)Not referred period.

Acknowledgement

This study was supported by research funds of the Ministry of Health and Welfare.

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ORCID iDs

Soyoung Kim
https://orcid.org/0000-0002-9139-306X

Yeowool Lee
https://orcid.org/0000-0002-5491-2908

Seok-Hyun Kim
https://orcid.org/0000-0003-1714-9824

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