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서론
양막강을 싸고 있는 태아막은 양수를 유지하면서 태아의 성장에 필요한 존재로 태아의 보호, 태아의 운동은 물론 감염에 대한 방어막 역할 등 정상적인 임신의 유지에 필요한 물질이다. 태아막은 양막과 융모막으로 이루어져 있으며, 장력은 주로 교원질로 이루어진 양막에 의해 결정된다[123].
조기양막파열은 만삭 임신 중 2-18%에서 발생하며, 27주 이전에는 약 2% 정도에서 발생하는 것으로 알려져 있다[45]. 조기양막파열로 인한 태아의 이환율과 사망률은 만성 양수 과소증으로 인하여 조산, 감염, 유산 또는 폐형성 부전으로 매우 높으며, 재태연령이 빠를수록 더욱 증가한다[3]. 그러나 이와 같은 높은 주산기 합병증과 신생아 이환/사망률의 높은 빈도에도 불구하고, 예측이나 예방법은 물론 치료적 접근법에 있어서도 아직 명확하게 정의되어 있지 않다[2].
만삭 전 조기양막파열의 처치는 산과적 합병증의 발생을 예방하면서 미숙으로 인한 합병증을 줄이기 위하여 실시한다. 전통적인 치료는 신생아 이환과 사망에 재태연령이 가장 중요하다는 근거하에, 즉각분만이 심각한 신생아 합병증을 초래하는 경우에서 임신을 유지하여 재태기간에 따른 신생아 이환과 사망을 줄이려는 보존적 처치에 주안점을 두고 있다[26].
현재까지 파열된 양막을 봉합하여 임신을 지속시킬 수 있는 치료법은 없기 때문에 임신 23주 이전의 조기양막파열은 심각한 모성 감염과 낮은 신생아 생존율로 인해 종종 유도분만으로 이어져 왔다[7].
양막은 무혈관이기 때문에 양막 그 자체가 자발적인 혈소판 활성화, 피브린 침착, 상처 치유를 유도할 수 없다[8]. 양막부착술은 처음 Quintero 등[9]에 의해 소개된 시술로, 산모의 혈액성분(혈소판 및 동결침전제제)을 양막 내에 주입하는 기술이다. 양막부착술은 손상된 양막을 복원시켜 임신을 유지시키는 시술로, 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않으나, 응고인자를 포함한 혈소판 농축과 동결침전제제의 주입이 파열 부위의 혈소판 활성화 및 피브린 생성으로 치유 과정을 촉진하는 것으로 추정하고 있다[101112]. 혈소판은 내인성 응고 경로를 활성화하여 트롬빈이 활성화되면 피브리노겐이 피브린으로 변환하고, 이는 혈소판과 함께 하얀 응괴를 형성한다. 혈소판은 성장과 화학주성 인자의 내생 source로 상처치유를 촉진한다[13]. 혈소판이 손상된 양막에 부착, 활성화되고 응집되어 plug를 형성하고, 이는 동결침전제제에 의해 안정화된다[14].
양막부착술 치료는 현재 건강보험요양급여비용 목록에 등재되어 있지 않다. 우리나라의 의료기술 도입을 위한 절차는 식품의약품안전처의 허가를 시작으로 한국보건의료연구원의 신의료기술평가 후 건강보험심사평가원의 해당 기술목록 등재 및 급여여부 결정 순으로 진행된다. 이에 따라 본 연구에서는 양막부착술이 신의료기술 평가대상으로서, 조기양막파열의 병태생리학적인 원인의 파열 부위를 복원시키는 치료기술인 동 기술에 대해 현재까지 보고된 연구결과를 중심으로 체계적 문헌고찰을 수행하여 동 기술의 안전성 및 유효성을 평가하였다.
연구방법
1. 연구설계
본 연구는 만삭이전에 양막이 파열된 임신부를 대상으로 양막부착술의 안전성·유효성에 대한 체계적 문헌고찰 연구이다. 본 연구는 PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 그룹이 제시한 체계적 문헌고찰 보고지침에 따라 수행되었다[15].
2. 문헌검색 전략
1) 핵심질문
(3) 비교중재
본 연구에서는 조기양막파열 치료를 위해 시행되는 기존 기술과 비교하고자 하였다. 이에 보존적 치료 및 즉각적인 분만을 수행한 연구는 모두 선택하고자 하였으나, 문헌 선택결과, 보존적 치료와 비교된 코호트연구가 2편 확인되었다.
(5) 연구유형
양막부착술의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 문헌의 연구유형은 사실 제한을 두지 않았다. 이는 중재법에 대한 평가이며, 이러한 평가의 주요 특성은 해당 중재를 수행한 실험군과 이를 수행하지 않은 대조군의 비교를 통해 해당 중재의 이점을 검증하는 것이므로 체계적 문헌고찰, 임상시험연구, 코호트연구 및 증례연구까지 포함하고자 하였다. 또한, 질환의 특수성을 감안하여 증례보고까지 포함하였다. 이외 비록 평가를 위한 문헌으로 선택되지 않았으나 학술지 등에 게재된 문헌 중 의학 종설, 사설 등은 평가배경에 대한 근거로 활용하였다.
2) 문헌검색과 선택과정
국내 데이터베이스(database, DB)는 KoreaMed를 포함한 8개를 이용하였으며, 검색일은 2014년 10월 21일이었다. 국외 DB는 Ovid-MEDLINE, Ovid-Embase, Cochrane library 및 국외 의료기술평가기구 홈페이지를 이용하였으며, 검색일은 2014년 9월 30일이었다. 문헌검색에 사용된 검색어는 연구대상 및 중재로부터 주요 개념어를 도출하여 검색전략을 구성하였다. 국내 DB는 색인기능을 고려하여 '양막 부착' 또는 'amniopatch'에 초점을 맞추어 광범위하게 검색을 실시하고, 이후 주 중재인 양막부착술 치료가 수행된 문헌인지 확인한 후 검색된 범위 내에서 불필요한 문헌을 수작업으로 제외하였다. 국외 DB는 효율적인 검색을 위해 MeSH 용어를 확인하였고, 논문제목, 초록 및 부표목 등의 자연어 검색이 가능하도록 형식도 추가하여 검색하였다.
국내 DB에서는 총 0편의 문헌이, 국외 DB에서는 Ovid-MEDLINE 96편, Ovid-EMBASE 218편으로 총 314편의 문헌이 검색되었다. 먼저 각 DB에서 검색된 총 314편의 문헌 중, 중복된 문헌(국외 83편)을 제거하였다. 이후 제목 및 초록을 검토하여 핵심질문을 중심으로 구성된 선택 및 배제기준에 따라 선정하였으며, 남은 문헌은 원문을 찾아 선별하였다. 문헌 선택기준은 조기양막파열 환자를 대상으로 수행된 연구, 양막부착술이 수행된 연구, 적절한 의료결과가 하나 이상 보고된 연구이며, 배제기준은 동물실험 및 전임상시험 연구, 원저가 아닌 연구, 한국어 및 영어로 출판되지 않은 연구, 회색문헌이었다.
따라서, 중복 제거된 문헌 231편 중220편(95.2%)의 문헌이 배제되고, 11편(4.8%)의 문헌이 최종 선택되었다. 문헌 선택과정은 3단계로 진행되었으며, 2명의 평가자가 각각 독립적으로 수행하였으며, 의견의 불일치가 있는 경우는 논의하여 수렴하였으며, 합의되지 않는 경우는 제3자 개입의 원칙을 정하였으나 연구자간 이견이 없이 진행되었다. 자세한 문헌선택과정은 흐름도로 제시하였다(Figure 1).
3. 문헌의 질 평가
선택된 문헌의 질은 영국 Scottish Intercollegiate Guide-line Network (SIGN)의 '방법론 체크리스트(Methodology Checklist)'를 채택하여 평가하였다[16]. SIGN의 질평가도구는 연구유형에 따라 필수항목을 선정하고, 이 조건에 모두 잘 또는 적절하게 수행되었을 경우 '++'로, 일부 항목이 불충분할 경우 '+'로, 대부분 충족되지 않았을 경우 '-'로 판정하였다. 질평가 판정에 따른 SIGN의 근거수준은 Table 1과 같으며, 이에 따른 질평가 판정결과, 2+가 1편[10], 2-가 1편[17]이었다. 그 외 증례연구 및 증례보고와 같은 비분석적 연구는 별도의 질평가는 수행되지 않았으며, 근거수준은 3이었다. 문헌의 질평가 과정은 2명의 연구자에 의해 수행되었으며, 의견 불일치가 있는 경우는 논의 및 제3자 개입의 원칙을 정하였으나 연구자간 이견은 없었다. 또한, 질평가 결과를 반영한 근거의 수준에 따른 권고의 등급은 Table 2와 같다.
결과
1. 체계적 문헌고찰 대상문헌의 일반적 특성
양막부착술의 안전성 및 유효성 평가에 선택된 문헌은 총 11편(국내 1편, 국외 10편)이었으며, 연구유형은 보존적 치료와 비교된 코호트연구 2편, 증례연구 1편, 증례보고 8편이으로 전체 대상자는 107명이었다(Table 3) [10121317181920212223]. 연구장소는 미국 4편, 유럽 6편(벨기에 2편, 이탈리아 1편, 스페인 1편, 오스트리아 1편, 슬로바키아 1편), 한국 1편이었다. 연구대상자는 1편(16-26주) [12]을 제외하고는 모두 재태연령 24주 미만(11.2-23.5주)의 의인성 또는 자연성 조기양막파열 임신부였다. 중재시술인 양막부착술은 재태연령 12.3-26주에 수행되었으며, 언급이 안되어 있거나 구분이 불분명한 연구 2편의 문헌을 제외한 9편 중 7편은 자가 혈액(2편은 2사례 공여자 혈액 포함), 2편(8사례)은 공여자 혈액을 이용하였다.
2. 결과
1) 안전성
양막부착술의 안전성은 모체 및 태아에 대한 시술관련 합병증 지표를 통하여 평가하였다. 총 5편(코호트 연구 1편, 증례연구 1편, 증례보고 3편)의 문헌에서 안전성 지표에 대해 보고하였다. 대조군(보존적 치료)와 비교된 코호트연구 1편에서는 시술 관련하여 주입 부위 감염 또는 혈종, 자궁 내 감염, 태반박리, 태아사망과 같은 심각한 모체 및 태아 합병증은 발생하지 않은 것으로 보고되었다. 모체의 임상적 및 조직학적 융모양막염 발생률은 중재군 0%, 57.1%(4/7명), 대조군 13.6%(3/22명), 76.2%(16/22명)으로 중재군에서 낮았으나 두 군간 유의한 차이는 없는 것으로 보고되었다(P=0.557, P=0.371). 증례연구 1편에서는 모체의 융모양막염 발생이 12.5%(3/24명)으로 보고되었으며, 그 외 3편의 증례보고(총 5사례)에서는 시술관련 합병증 발생은 없는 것으로 나타났다.
2) 유효성
양막부착술의 유효성은 총 11편(코호트연구 2편, 증례연구 1편, 증례보고 8편)의 문헌을 토대로 임신유지, 시술성공률, 주산기 및 신생아 예후를 통하여 평가하였다. 임신유지
(분만지연) 지표에 있어, 분만시점 재태연령(주) 및 진단시점에서 분만시점까지의 기간은 대조군(보존적치료)과 비교된 코호트연구 1편(중위값)에서는 중재군 각 25.3주, 4.2주 대조군 각 24.4주, 2주로 중재군에서 연장되었으나 두 군간의 유의한 차이는 없는 것으로 보고되었다. 다른 코호트 1편에서는 중재군 각 28.2주, 7.7주, 대조군 28.8주, 7.7주로 유의한 차이가 없었다. 코호트연구의 중재군 및 단일군 연구를 종합한 결과(10편), 분만시점 재태연령은 평균 27.7주, 진단시점에서부터 분만시점까지의 기간은 평균 8.9주, 시술시점에서부터 분만시점까지의 기간은 평균 7.4주이었다. 조기양막파열의 원인별 세부군 분석한 결과, 자연성 조기양막파열은 분만시점 재태연령은 평균 27.6주, 진단시점에서부터 분만시점까지 기간은 평균 6.5주, 시술시점에서부터 분만시점까지의 기간은 평균 6주이었으며, 의인성 조기양막파열에서는 분만시점 재태연령은 평균 27.8주, 진단시점에서부터 분만시점까지 기간은 평균 9.4주, 시술시점에서부터 분만시점까지의 기간은 평균 7.6주로 분석되었다(Table 4) [101213171819212223].
시술성공률은 11편의 문헌을 토대로 코호트연구의 중재군 및 단일군 연구를 분석하였다. 시술성공률의 기준은 양수누출이 지속되지 않거나, 양수지수/양수량 회복된 경우, resealing 및 폐쇄성공으로 문헌들마다 다르게 정의되고 있었다. 시술성공률(11편)은 46.4%(33/71명)이었다. 양수지수/최대수직포켓(5편)은 시술 전 0.8-3.4 cm, 시술 후 2-8.6 cm로 보고되었다.
신생아 생존율은 대조군(보존적치료 및 무치료)과 비교된 코호트연구 2편에서 중재군 각 85.7%(6/7), 54.2%(13/24), 대조군 각 73.9%(17/23), 34.6%(9/26)이었다. 단일군 연구(9편)에서는 신생아 생존율은 51.6%(33/64)이었다. 코호트연구의 중재군 및 단일군 연구를 종합한 결과, 신생아 생존율은 55.3%(52/94)이었다. 조기양막파열의 원인별 세부군 분석한 결과, 자연성 조기양막파열은 53.8%(7/13), 의인성 조기양막파열은 55.5%(45/81)이었다(Table 5) [10121317181920212223].
신생아 이환율은 대조군(보존적치료 및 무치료)과 비교된 코호트연구 2편 중 1편에서 호흡부전증후군과 조발형 패혈증에 있어 중재군이 대조군에 비해 유의하게 낮은 이환율을 보고하였다(P=0.048, P=0.001). 그 외 기관지페이형성증, 동맥관개존증, 뇌실주위백질연화증, 뇌실내 출혈(≥grade 3), 미숙아 망막증(≥grade 3), 괴사성장염(≥stage 3), 지발형 패혈증의 이환 사례 지표에서는 두 군간 유의한 차이는 없었다(P=NS). 다른 1편의 코호트연구에서는 중재군에서 16.6% (2/12)의 이환율을 보고하였으며 대조군에서는 보고되지 않았다. 코호트연구 및 단일군 연구를 종합한 결과, 신생아 이환율은 23.4% (11/47)이었다(Table 6) [10131718192223].
결론 및 고찰
만삭이전의 조기양막파열의 발생빈도는 낮지만, 조산의 원인 중 약 30-40%를 차지하며 조산 자체에 의한 신생아 합병증과 함께 감염, 태아의 변형 및 폐 형성부전, 제대압박 또는 제대탈출, 태반조기박리, 제왕절개수술의 증가 등을 수반하는 심각한 산과적 합병증 중 하나이다. 그럼에도 불구하고 치료에 대한 접근법은 아직 명확하게 정의되어 있지 않다[2]. 양막부착술은 만삭 이전에 양막이 파열된 임신부를 대상으로 임신부의 혈액성분을 투입하여 손상된 양막의 복원을 유도함으로써 임신을 유지시키기 위한 시술로, 본 연구는 동 기술에 대한 안전성 및 유효성을 평가하기 위하여 수행하였다. 그 결과, 조기양막파열의 임신부에서 양막부착술은 양막 파열이 모체와 태아의 감염 및 산과적 합병증 위험에 노출되어 있다는 점을 고려할 때, 보조적 치료인 대조군와 비교 시 모체 융모양막염 발생이 낮았고 전체 연구들에서 심각한 모체 및 태아 관련 합병증이 발생되지 않아 동 시술의 안전성은 수용가능한 수준으로 판단하였다. 또한, 임신유지(분만지연) 지표에 있어 전체 연구들의 개별 사례를 종합한 결과, 분만시점 재태연령은 평균 27.7주, 진단시점에서부터 분만시점까지의 기간은 평균 8.9주, 시술시점에서부터 분만시점까지의 기간은 평균 7.4주이었으며, 신생아 생존율은 55.3%, 신생아 이환율은 23.4%이었다. 비록 비교연구 결과가 부족하긴 하였으나, 질환의 특성상 비교연구를 수행하기 어려운 상황이고, 대체시술이 없다는 점을 고려하여, 현재까지 보고된 연구들에서 임신유지 지표가 태아의 생존 가능성이 높아지는 분만시기인 27-28주를 감안했을 때 양막부착술이 임신을 연장시키는데 도움이 되며, 이는 신생아의 생존 및 예후 향상을 기대할 수 있는 시술로 판단하였다(권고등급 D).
양막부착술은 아직 일반적으로 많은 기관에서 활발히 시행하고 있지는 않아, 본 평가에 이용 가능한 관련 연구의 양과 포함된 연구의 대상자 수는 충분하지 않았다. 본 연구에서는 코호트연구에서의 중재군, 증례연구 및 증례보고의 사례들을 종합하여 분석하였다. 조기양막파열의 대상특성(자연성 또는 의인성) 여부에 따라 차이가 있는지 확인하기 위하여 세부군 분석을 한 결과, 큰 차이는 없는 것으로 나타났으나 연구대상자 수가 적어 향후 추가 연구가 필요할 것으로 보인다. 또한, 선택된 연구대상자들의 특성 및 시술방법 등에 있어 연구들 간 이질성이 존재하는 바, 향후 지속적인 전향적인 연구를 통한 근거의 축적이 필요하다.
Peer Reviewers' Commentary
본 논문은 만삭 전 조기양막파수된 임신부들을 대상으로 양막부착술 시행했던 논문들을 체계적으로 정리한 후 시술의 안전성과 치료 효과를 메타분석을 통해 확인한 논문이다. 만삭 이전 특히 신생아가 생존능력을 갖추기 전에 발생한 조기양막파수는 최근 산과학 분야에서 가장 해결하기 어려운 분야들 중 하나다. 주산기 사망률이 약 60%에 달하는 것으로 알려지고 있으며, 1/3 정도는 자궁내에서 사망하는 것으로도 알려지고 있다. 더 나아가 생존 신생아들의 경우에도 조산, 감염증 혹은 기관폐형성부전 등 다양한 합병증들이 발생한다. 만삭 전 조기양막파수를 치료할 수 있는 방법에는 여러 가지 치료법들이 있을 수 있다. 그들 중 임신 중 양막 내에 시술하는 양막부착술도 만삭 전 조기양막파수의 경우에 성공적으로 치료할 수 있는 시술법이라 생각한다. 메타분석을 통해 양막부착술의 효과와 안전성을 평가한 본 논문은 만삭 전 조기양막파수를 치료함으로써 임신기간을 증가시키고, 주산기 예후를 향상시키는데 기여할 것으로 사료된다.
[정리: 편집위원회]
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