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서론
2016년 현재 상피성 난소암 환자에서 임상적으로 사용가능한 표적치료제는 bevacizumab과 olaparib 두 가지이다[1]. Bevacizumab은 단클론 항체로서 vascular endothelial growth factor (VEGF)와 VEGF 수용체 결합을 억제하여 신생혈관 형성을 차단하고 종양 성장, 전이를 저해한다. 이와 작용기전이 유사한 혈관생성억제제로는 pazopanib, nintedanib, cediranib, trebananib이 있다. 이 중에 임상적으로 유의미한 연구결과를 보여 추가연구가 진행중인 약제는 bevacizumab과 cediranib이다. Bevacizumab은 약제 반응을 예측할 만한 표지자가 뚜렷하지 않다. 동반 검사법과 함께 허가받은 Poly ADP-ribose polymerase (PARP) 저해제 olaparib은 진정한 의미의 표적치료제이다. PARP는 인체 세포의 DNA 복구기전에 핵심이 되는 효소다. PARP 저해제는 상동재조합 복구과정을 통해 세포 내 DNA 손상을 유도하고 증가시키는데, 이미 상동재조합결핍(homologous recombination deficiency, HRD)을 갖고 있던 암세포는 DNA를 스스로 복구할 수 있는 능력이 제한돼있기 때문에 스스로 DNA에 과다한 손상을 입혀 사멸하게 된다. Olaparib은 대표적인 PARP 저해제로 BRCA 유전자 변이 환자에서 효과를 보인다. 고도 장액성 난소암 환자에서는 gBRCAmut ~17%를 포함해 50% 가까이 HRD를 보이는데 이 환자군이 PARP 저해제 적용대상이다[2]. 최근 각광받는 면역치료제 중 면역관문억제제는 암세포에 대한 면역관용의 고리를 끊는 역할을 하는 약제이다. 종양은 성장하면서 주변 미세환경을 면역억제 상황이 되도록 조절하는 기전이 있는데 CTLA-4, programmed death (PD)-1, 그 리간드인 PD-L1과 같은 면역관문분자를 대상으로 하는 면역관문억제제는 이런 기전을 막으려는 시도이다[3]. 흑색종과 비소세포성폐암에서 효과를 보여 임상에 도입되었고 최근 재발성 난소암을 대상으로 한 연구가 발표되었다[4].
표적치료
1. 혈관생성억제제
수술적 치료 후에 사용하는 1차 요법 상황에서 대표적인 bevacizumab 혈관생성억제제 효과를 평가하기 위해 시행된 임상시험은 GOG 218과 ICON7 두 건이다. 두 건 모두 일차 유효성 평가지표가 무진행 생존율 (progression-free survival, PFS)였다. GOG 218은 이중 맹검 위약 3군 배정 3상 연구로 새롭게 진단된 International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) 병기 III(불완전 감축된 경우만 해당), IV 난소암 환자를 대상으로 했다. 종양감축수술 후에 3가지 군 중에 하나로 배정되었는데 모두 paclitaxel 175 mg/m2, carboplatin area under the curve (AUC) 6로 6주기를 사용하고 연구 약제는 두 번째 주기부터 22주기 까지 3주 간격으로 사용했다. 대조군(n=625)은 위약만을 사용했고 두 번째 군(n=625)은 항암 치료하는 2-6주기 동안만 bevacizumab을 15 mg/kg로 사용하고 나머지 주기는 위약을 사용했다. 세 번째 군(n=623)은 2-22주기 동안 bevacizumab을 사용했다. 1,873명이 이 연구에 참여했는데 중앙 PFS는 대조군이 10.3개월, 두 번째, 세 번째 군이 각각 11.2, 14.1개월이었다. 대조군에 비해 질병 진행 혹은 사망 위험비율이 각각 0.908 (95% confidence interval [CI], 0.795 to 1.040; P=0.16), 0.717 (95% CI, 0.625 to 0.824; P<0.001) 이었다. 이 논문 발표 당시에 76.3%가 생존해 있었는데 전체 생존율은 세 군간 차이가 없었고 치료가 필요한 고혈압 환자는 각각 7.2%, 16.5%, 22.9%로 차이를 보였다. 위장관 벽 이상은 각각 1.2%, 2.8%, 2.6%였다. 종합하면 bevacizumab을 항암 약제와 10개월 같이 사용하면 PFS가 4개월 늘어난다[5]. GOG 218군에서는 bevacizumab에 반응을 보일만한 인자를 분석한 결과 복수를 가진 환자군은 bevacizumab으로 치료한 군이 대조군에 비해 PFS (adjusted hazard ratio [HR], 0.71; 95% CI, 0.62 to 0.81; P<0.001), OS (adjusted HR, 0.82; 95% CI, 0.70 to 0.96; P=0.014) 모두 향상되어 복수가 bevacizumab 사용에 장기적인 효과 지표일 가능성이 제시되었다[6].
GOG 218과 같이 발표된 ICON7은 2군 3상 연구로 PFS가 일차 평가지표이지만 최종 생존율의 차이도 검출할 수 있는 검정력을 갖도록 설계되었다. 대조군(n=764)은 paclitaxel 175 mg/m2, carboplatin AUC 5 또는 6으로 6주기를 3주마다 사용했고 실험군(n=764)은 이에 더해 3주마다 bevacizumab 7.5 mg/kg를 항암제와 같이 사용하고 추가로 12주기 또는 질병 진행까지 사용하였다. 1,528명이 이 연구에 참여했고 90%가 상피성 난소암, 69%가 장액성, 9%는 고위험 조기 병변(FIGO 병기 I-IIA, 고도, 또는 투명세포암), 30%는 질병 진행 고위험 군(병기 IV 또는 종양감축술 후에 잔류 종양이 1 cm 이상인 병기 III 환자), 70%는 IIIC, IV 병기였다. 프로토콜에 따른 36개월째 PFS는 각각 20.3개월, 21.9개월이었다. 대조군에 비해 질병 진행 혹은 사망 위험비율이 0.81 (95% CI, 0.70 to 0.94; P=0.004)였다. 비비례적인 위험도가 발견되었는데 이는 치료효과가 시간경과에 따라 일정하지 않다는 의미로 bevacizumab을 추가한 최대 효과는 12개월째(계획된 bevacizumab 치료가 끝나는 시점과 일치)에 나타나고 이후에는 점차 감소해 24개월째는 소실된다. 중등도 2 이상인 고혈압이 2% 대 18%로 부작용 증가가 나타났다. 42개월째 최신 분석에서는 PFS가 22.4개월 대 24.1개월로 나타났다(P=0.04). 진행 고위험군에서는 이득이 더 커서 42개월째에 PFS가 14.5개월 대 18.1개월이었고 중앙 최종 생존기간은 28.2개월 대 36.6개월이었다[7]. 2015년 발표된 최종 생존율 보고에서는 2013년 3월 31일 현재 중앙 추적 기간 48.9개월째에 714명이 사망하였는데 비비례적인 위험도를 보임에 따라 제한 평균 생존기간 차이를 평가한 결과 각 군이 44.6개월 대 45.5개월로 차이가 없었다. 하지만 미리 정의된 예후 불량군 즉 진행 고위험군 502명을 대상으로 한 탐색적 분석결과에서는 - 332명(66%)이 사망하였고 이 중에 대조군이 174명, 실험군이 158명으로 – 통계적으로 유의한 OS 차이를 보였다(제한 평균 생존기간 34.5개월[95% CI, 32.0 to 37.0] 대 39.3개월[37.0 to 41.7], P=0.03). 따라서 이 고위험군은 bevacizumab 우선 적용 대상군이다. 하지만 고위험군 이외 환자에서는 생존 차이가 없었다(49.7개월[95% CI 48.3 to 51.1] 대 48.4개월[47.0 to 49.9], P=0.20) [8]. 이러한 연구를 바탕으로 2013년부터 국내에서도 진행성(FIGO 병기 IIIB, IIIC 및 IV) 상피성 난소암, 난관암 또는 복막암 환자에서 일차 요법제로 carboplatin, paclitaxel 화학요법에 bevacizumab 병용투여가 가능하다.
1차 요법 후 6개월 이내에 재발한 백금 저항성 난소암을 대상으로 한 연구인 AURELIA는 대조군(n=182)은 통상 사용하는 항암약제(paclitaxel 80 mg/m2 매주, topotecan 4 mg/m2 매주 혹은 1.25 mg/m2 1-5일 3주 마다 사용, pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m2 4주마다)를 쓰고, 실험군(n=179)은 이 항암약제에 더해 bevacizumab 10 mg/m2를 2주마다(항암약제가 topotecan 3주마다 사용할 경우에는 bevacizumab을 15 mg/m2로 3주마다 사용) 질병이 진행할 때까지 사용했다. 이때 사용하는 항암약제는 치료자의 선택에 맡겼다. 질병 진행 후에는 대조군에서는 치료 의사의 판단에 따라 표준 치료법을 쓰거나 bevacizumab 15 mg/m2 3주 간격 사용으로 전환했고 실험군은 표준 치료법을 따랐다. 일차 평가지표는 PFS였다. PFS가 3.4개월 대 6.7개월로 유의한 차이를 보였다(사망 위험비율 0.48; 95% CI, 0.38 to 0.60; P<0.001). RECIST에 기반한 객관적 반응율은 각각 11.8% 대 27.3%로 차이를 보였지만(P=0.001), 중앙 OS는 각각 13.3개월 대 16.6개월이고 HR은 0.85 (95% CI, 0.66 to 1.08; P<0.174) 로 통계적 차이는 보이지 않았다. 중등도 2 이상인 고혈압과 단백뇨가 실험군에서 보다 흔하게 발생했고 위장관 천공은 bevacizumab 사용군에서 2.2% 발생했다[9]. 후속 연구로 동시 사용한 항암제 3가지 중에 어느 것이 더 효과적이었는지 탐색적 분석한 결과가 발표되었다. 40%에서 치료제 교차가 일어났고 OS 분석은 연구목적이 아니었다. 세 군에서 모두 PFS 증가를 보였고 세분하면 paclitaxel, topotecan, pegylated liposomal doxorubicin군에서 각각 PFS HR이 0.46 (10.4개월 대 3.9개월; 95% CI, 0.30 to 0.71), 0.57 (5.4개월 대 3.5개월; 95% CI, 0.39 to 0.83), 0.32 (5.8개월 대 2.1개월; 95% CI, 0.21 to 0.49)이었다. 비록 무작위배정에서 도출된 결과는 아니지만 어느 정도 경향성을 파악할 수 있는 자료이다[10]. Paclitaxel과 bevacizumab 조합이 혈관생성억제 효과가 배증되어 PFS 증가를 가져왔을 가능성이 있지만 GOG 262 연구에서 이 개념이 증명되지는 않았다[11].
1차 요법 후 6개월 이후에 PSR 난소암을 대상으로 한 연구인 OCEANS에서는 대조군(n=242)은 carboplatin AUC 4, gemcitabine 1,000 mg/m2를 1일, 8일째, 위약을 3주마다 사용했고 실험군(n=242)은 이에 더해 위약 대신에 bevacizumab 15 mg/m2를 3주마다 사용했다. 총 484명이 이 연구에 참여했다. 중앙 PFS는 실험군에서 유의하게 길었다(12.4개월 대 8.4개월; HR, 0.484; 95% CI, 0.388 to 0.605; P<0.0001). 객관적 반응율도 78.5% 대 57.4%로 차이를 보였다(P<0.0001). 반응기간도 늘어났다(10.4개월 대 7.4개월; HR, 0.534; 95% CI, 0.408 to 0.698). 중등도
3 이상인 고혈압(17.4% 대 <1%), 단백뇨(8.5% 대 <1%)는 실험군에서 많이 나타났다. 발열을 동반하거나 하지 않은 호증구감소증 발생은 양군이 동일했다. 질병 진행 후에는 양군 간에 치료법 교차사용이 허용되었기 때문에 정확한 OS를 측정할 수는 없었다. 결론적으로 이 대상군에서 bevacizumab 추가로 OS 증가는 기대할 수 없으나 PFS는 통계적으로 유의하게 증가된다[12]. NCCN 및 2013년 유럽내과종양학회 진료권고안에는 백금계 약물에 저항성이 있는 재발성 난소암 치료방법으로 '기존 항암제에 bevacizumab 추가 요법'이 AURELIA 연구를 근거로, 백금계 약물에 감수성이 있는 재발성 난소암에서는 OCEANS 연구를 근거로 권고되고 있으며 한국도 마찬가지 상황이다.
이외에 주목할 만한 연구는 다음과 같다. PSR 난소암 환자 대상 연구인 GOG213은 2007년 12월에 시작해 지금까지 진행 중인, 두 가지 목적을 가진 임상시험이다. 최종 생존율이 일차 평가지표이다. 재발 환자가 수술 대상인 경우에는 무작위배정을 통해 수술하는 군과 수술을 하지 않고 바로 항암치료를 시작하는 군 사이에 생존율을 비교한다. 또 다른 목적은 수술대상이 아닌 군에서 대조군에서는 통상 시행하는 항암제를 실험군에서는 이 항암제에 bevacizumab 15 mg/m2를 처음부터 유지요법 기간에도 포함해서 질병 진행까지 투여하고 OS를 비교하려는 것이다. 1차 치료에서 bevacizumab을 사용한 경우도 포함되었다. 두 번째 목적은 이미 등록이 종료(n=674)되고 결과가 2015년 미국부인종양학회에서 발표되었다. PFS 중앙치가 대조군은 10.4개월, 실험군은 13.8개월로 adjusted HR 0.61 (95% CI, 0.52 to 0.72; P<0.0001)로 차이를 보였지만 중앙 OS는 37.3개월 대 42.2개월 adjusted HR 0.829 (95% CI, 0.683 to 1.005; P=0.056)으로 통계적으로는 차이를 보이지 않았다. 하지만 5개월이나 생존기간이 연장된 것이고 재발 이후에도 40개월 이상 생존한다는 의미이다. 이 연구의 첫 번째 목적인 2차 종양감축술 효과연구 부분은 아직 환자 등록 중이고 3-4년 후에나 결과를 볼 수 있다[13].
AGO-OVAR 17/ENGOT ov15 BOOST (Bevacizumab Ovarian Optimal Standard Treatment) 연구는 수술 후 1차 요법으로 기존 항암약제에 동반해 사용하는 bevacizumab을 15개월 22주기를 사용할지 30개월 44주기를 사용할지 비교하려는 연구이다. 2020년 초반에 결과 발표 예정이다(ClinicalTrials.gov identifier: NCT01462890). AGO-OVAR 2.21/ENGOT ov18 연구는 PSR 난소암 환자를 대상으로 한 대조군 대 실험군 3상 연구로 대조군은 gemcitabine 100 mg/m2를 1일, 8일차에 carboplatin은 AUC 4로 3주마다 사용하고 bevacizumab은 15 mg/m2를 3주마다 질병 진행까지 쓴다. 실험군은 pegylated liposomal doxorubicin 30 mg/m2, carboplatin AUC 5를 3주마다, bevacizumab 10 mg/m2를 2주마다 사용하고 유지요법 기간에는 대조군과 동일하게 15 mg/m2를 3주마다 사용한다(ClinicalTrials.gov identifier: NCT01837251). 이 연구와 GOG213 결과에 의거해서 PSR 난소암 환자에서 현행 gemcitabine 대신 paclitaxel 혹은 pegylated liposomal doxorubicin를 사용할 수 있게 될 전망이다. MITO16/MaNGO2b 연구는 1차 요법에서 bevacizumab을 사용했던 환자가 치료 종료 6개월 이후에 재발했을 경우에 종래 항암제만 사용하는 경우와 이 항암제에 bevacizumab을 같이 사용한 경우에 PFS에 차이를 보이는지 확인하려는 연구이다(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01802749). GOG 213의 경우에도 1차 치료에서 bevacizumab 사용을 용인했었기 때문에 이 두 연구 결과가 발표되면 같이 분석해 볼 필요가 있다.
Bevacizumab은 처음으로 난소암 치료에 사용된 혈관형성억제제이다. 이 약제에 환자 모두가 반응을 보이지는 않기 때문에 효과를 보일 만한 대상을 선별할 생체표지자가 필요하다. 혈중 VEGF-A isoforms 농도, 종양과 혈청에서 neuropilin-1, VEGF receptor 1 발현, genetic variants in VEGF-A와 수용체의 유전 변이가 후보군으로 아직 임상에 적용할 단계는 아니나 연구가 진행 중이다[14].
혈관생성억제제는 뇌동맥 경화, 뇌출혈과 같은 특이한 부작용을 보인다. 17개 RCT를 메타분석한 결과에 따르면 bevacizumab을 추가할 경우 이러한 부작용 발생 상대 위험도가 3.28 (95% CI, 1.97 to 5.48) 상승한다. 용량에 따른 차이도 있는데 5 mg/kg/wk, 2 mg에서 각각 상대 위험도가 3.97 (95% CI, 2.15 to 7.36), 1.96 (95% CI, 0.76 to 5.06) 상승한다. 이 위험도는 다른 암종보다는 대장암에서 뚜렷하다[15].
Pazopanib, nintendanib, trebananib을 적용한 연구가 발표되었는데 유의미한 연구결과를 보인 pazopanib 연구만 언급한다. 독일 AGO 그룹이 주도한 국제 공동 임상시험이다. Pazopanib은 경구제제로 VEGFR-1/-2/-3, platelet-derived growth factor receptor α/β, c-Kit 저해 작용을 한다. 940명 환자가 이 연구에 참여했다. FIGO 병기 II-IV이고 수술 후 5회 이상의 플라티늄-탁산 표준치료에 반응을 보인(최소한 질병 진행상태가 아닌) 환자가 대상이다. 대조군은 위약을 실험군은 pazopanib 800 mg을 24개월간 유지요법제로 복용했다. 일차 평가지표는 PFS이다. PFS 증가를 보였다(중앙 PFS가 17.9개월 대 12.3개월; HR, 0.77; 95% CI, 0.64 to 0.91; P=0.0021). 하지만 중간 분석에서 OS 차이는 보이지 않았다. 중등도 3, 4 이상반응은 고혈압(30.8%), 호중구 감소증(9.9%), 간독성(9.4%), 설사(8.2%), 피로(2.7%), 혈소판 감소증(2.5%)이 pazopanib 사용군에서 높았다. 이상 반응에 의한 치료 중단율도 높았다(33.3% 대 5.6%). 결론적으로 pazopanib 사용으로 평균 5.6개월 PFS 증가가 있었다[16].
2. PARP 저해제
Study19가 가장 중요한 연구이다. 296명을 대상으로 2008년 9월부터 2010년 2월까지 시행한 2상 연구로 PSR 고도 장액성 난소암 환자를 대상으로 위약(n=129)과 olaparib 하루 800 mg capsule (n=136)을 비교했다. 일차 유효성 평가지표인 중앙 PFS가 4.8개월 대 8.4개월로 차이를 보였다(HR, 0.35; 95% CI, 0.25 to 0.49; P<0.001). 부작용 중 olaparib군에서 위약군에 비해 10% 이상 높게 보고된 부작용은 구역(68% 대 35%), 피로(49% 대 38%), 구토(32% 대 14%), 빈혈(17% 대 5%)이다. 하지만 대부분 중등도 1 또는 2 부작용이었다. OS는 차이를 보이지 않았다(HR, 0.94; 95% CI, 063 to 1.39; P=0.75) [17]. 첫 분석에서는 BRCA 상태 확인이 97명(37%)에서만 알려져 있었는데 부분집합 분석 결과 BRCA 변이 여부에 따라 PFS 차이가 확실해 짐에 따라 BRCA 분석이 추가되었다. 최종 분석에서는 254명(96%)에서 상태가 확인되었고 이 중에 대조군, 실험군 각각 62명, 74명에서 BRCA 변이가 있었다. gBRCAm 환자와 종양 검체에서 BRCA 1/2 변이가 확인된 환자군에서 차이가 더욱 확실해서 4.3개월 대 11.2개월로 증가했다(HR, 0.18; P<0.00001). 하지만 전체 생존율 증가는 보이지 않았다[18]. 이 결과를 기반으로 국내에서는 BRCA 유전자 변이 동반 백금 민감성 재발성 난소암에서 단독 유지요법에 사용되는 치료제로 시판허가를 받았다. Study19 다음 단계 연구인 3상 임상시험 SOLO2는 환자등록은 완료한 채 자료숙성을 기다리고 있다. SOLO2는 백금 민감성 재발성 고도 장액성, 자궁내막양 난소암 환자로 BRCA 변이가 확인된 264명이 대상이고 항암화학요법 종료 후에 완전 반응 혹은 부분 반응을 보인 경우에 유지요법으로 olaparib 300 mg bid 사용군과 위약 사용군을 2:1로 무작위배정해 추적검사를 한다. 약제는 질병 진행까지 사용하나 해당 의사의 판단에 따라서는 질병 진행 이후에도 사용할 수 있다. 일차 평가지표는 PFS이다. 2018년 중순 경이면 최종 OS (60% 이상 환자 사망 예상 시점) 결과를 볼 수 있다. 이 PARP 저해제를 1차 항암요법 후에 유지요법에 적용해서 효용성을 평가하는 연구가 SOLO1이다. 연구 조건은 SOLO2와 유사하고 다만 대상 환자군이 일차요법 후에 유지요법을 시행하는 환자이다. 역시 환자 등록을 완료한 채 자료 숙성을 기다리고 있다.
Olaparib 이외에 rucaparib, veliparib, niraparib과 같은 약제도 임상시험 진행 중이다. 2015년 미국임상종양학회에서 rucaparib 제제를 이용한 2상 ARIEL2 결과가 발표됐다. Rucaparib 제제는 2015년 4월 미국 식품의약국에서 돌파요법 제제로 승인 받았다. 이 연구는 기존의 olaparib 연구와는 다른 방식으로 연구 참여자를 구분했다. 즉, olaparib 연구에서는 배선 혹은 종양조직에서 BRCA 유전자 변이를 찾아 약제에 대한 반응 정도를 비교 분석했는데 ARIEL 연구에서는 PARP 저해제 적용 대상을 확대하기 위해 다른 방법을 고안해 적용한 것이다. TCGA 결과에서 고도 난소암 환자의 50% 정도가 상동재조합 경로에 이상이 있다고 보고한 바 있는데 BRCA 유전자 변이 및 메칠화 등 이 유전자 이외에 낮은 빈도로 변이를 보이는 타 유전자 이상이 존재한다. 이런 변화가 발생한 난소암 환자를 최대한 찾기 위해 연구팀은 HRD로 인해 게놈 전체에 차세대 염기서열 분석법으로 분석이 가능한 이형접합성상실이 발생한다는 점에 주목했다. BRCA 변이가 없는 난소암 환자군 중에서 높은 정도로 게놈 이형접합성상실이 있는 군(BRCA-like)은 rucaparib에 반응할 것이라고 가정했고 반대로 낮은 게놈 이형접합성상실군(생체표지자 음성군)은 반응하지 않을 것으로 보았다. 이러한 기존 연구를 기반으로 시행된 ARIEL2에는 고도 장액성 또는 자궁내막양 백금 민감성 재발성 난소암 환자 180명이 참여했고 종양조직을 이용한 차세대 염기서열 분석법으로 환자군을 BRCAmut, BRCA-like, 생체표지자 음성군으로 구분해서 rucaparib 600 mg bid로 질병 진행까지 사용했다. HRD 상태 분포는 BRCAmut 20%, BRCA-like 40%, 셍체표지자 음성 34%, 미분류 6%였다. 일차 유효성 평가지표는 PFS였다. 중앙 PFS는 각각 9.4개월(95% CI, 7.3 to 미도달), 7.1개월(3.7 to 10.8), 3.7개월(3.5 to 5.5)였고, 하위군 분석에서 BRCAmut 대 생체표지자 음성군은 HR 0.47 (95% CI, 0.35 to 0.64), BRCA-like 대 생체표지자 음성군은 HR 0.61 (95% CI, 0.41 to 0.92)였다. 배선 BRCA 변이 및 종양조직 BRCA 변이군에서 객관적 반응율은 각각 81%, 88%였고 중앙 반응 기간은 9.3개월이었다. 부작용은 기존 보고 범위 이내였다. 결론적으로 rucaparib 제제는 배선 및 종양조직 BRCAmut군에서 높은 반응율을 보였고, BRCA 변이가 없는 군에서도 약제에 반응을 보이는 HRD 표지 유용성을 전향적으로 입증했으며, BRCA-like 표현형이 신선 종양조직뿐 아니라 보존 종양조직에서도 잘 유지되고 종양 조직간에 발생하는 이질성이 문제가 되지 않는다는 점을 보여줬다. ARIEL2 2단계, ARIEL3, ARIEL4 등 적용범위를 넓히는 연구가 진행 중이다.
3. 혈관생성억제제와 PARP 저해제 병합
혈관생성억제제와 PARP 저해제인 cediranib/olapraib 병합요법을 백금 민감성 재발성 난소암에 적용한 고무적인 2상 연구 결과가 2014년 ASCO에서 발표되었다. 이 연구에서는 백금 민감성 재발성, 고도 장액성, 자궁내막양 혹은 gBRCAmut을 가진 난소암 환자를 대상으로 olaparib 400 mg bid 단일요법(n=46)과 olaparib 200 mg 2회, cediranib 30 mg 1회 병합요법(n=44)이 PFS 차이를 보이는지 비교했다. 중간 PFS가 9.0개월 대 17.7개월(HR, 0.42; P=0.005)로 병합 요법군이 우월했다. 피로(12% 대 5%), 설사(10% 대 0%), 고혈압(18% 대 0%)와 같은 3, 4도 이상반응은 병합요법군에서 많았다. BRCA 1/2 유전자 변이에 따른 부분 집합 분석 결과 gBRCAmut군(19.4개월 대 16.5개월, P=0.16)보다는 gBRCAwt/u (wild-type/unknown)군에서 cediranib/olaparib 병합 투여에 따른 PFS 증가가 뚜렷했다(16.5개월 대 5.7개월, P=0.008). 이 연구는 재발성 난소암 환자에서 세포독성 항암제를 사용하지 않고 표적제만으로 이뤄진 대조군과 실험군을 비교한 최초의 연구라는 의미가 있다. 다음 단계인 3상 연구 결과가 긍정적이라면 향후 1차 요법에서도 고전적인 세포독성 항암제 대신에 표적치료제 만을 써서 수술 후 보조요법 및 유지요법 시도가 이뤄질 수 있다[19]. 위 결과를 기반으로 백금 민감성 재발성 및 백금 저항성 난소암 환자를 대상으로 한 olaparib 단독 대 olapraib/cediranib 병합 대 플라티늄기반 항암요법을 비교하는 3군 3상 임상시험인 NRG-GY004 및 GY005가 각각 2016년 상반기에 시작될 예정이다. 이런 흐름과 비견되는 연구로 영국 MRC에서는 ICON6 연구 결과를 계승해서 ICON9 연구를 계획하고 있는데 백금 민감성 재발성 난소암 환자를 대상으로 하며 cediranib과 세포독성 항암제를 병합 사용한 후 cediranib과 위약으로 유지 요법하는 군과 cediranib과 olaparib을 병합하여 유지 요법하는 군을 비교하는 연구이다.
PARP 저해제와 혈관생성억제제를 병합한 시도가 1차 요법 이후 유지요법에도 시도되고 있다. 예를 들어 PAOLA (Platine, Avastin and OLAparib) 연구는 프랑스 그룹이 주도하고 있는데 1차 요법으로 bevacizumab을 포함한 항암화학요법을 시행하고 반응을 보인 환자를 대상으로 유지요법제제를 2:1 무작위 배정한다. 실험군은 bevacizumab 15 mg/m2과 olaparib 300 mg bid로 대조군은 bevacizumab과 위약을 15개월 사용한 후 추적 관찰하는 연구이다.
면역치료
T세포에 의해 발현되는 면역관문 수용체인 PD-1은 2개의 PD-1 ligands (PD-Ls), 즉 PD-L1과 PD-L2에 결합하여 항원-특이적 암 면역반응을 억제한다. 흑색종, 신장암 난소암 등 많은 유형의 종양이 PD-L1을 발현하여 PD-1/PD-L1 신호전달체계를 통해 숙주 면역반응을 피한다. Hamanishi 등[4]은 human immunoglobulin G4 anti-PD-1 receptor-blocking 단일클론항체인 nivolumab 약제 안전성과 항종양 유효성을 평가하여 보고하였다. 이 연구는 단일기관, 개방형, 2상 임상시험이고 진행성 또는 재발성, 백금-저항성 난소암 환자가 대상이다. 저용량 코호트(nivolumab 1 mg/kg, n=10), 고용량 코호트(nivolumab 3 mg/kg, n=10)로 나눠 용량조절 없이 2주 간격으로 1년까지, 또는 진행성 질환이나 새로운 질병이 발생할 때까지 정맥투여했다. 두 코호트에서 최고전체반응률은 15% (3/20명; 95% CI, 3.2% to 37.9%), 질병조절률은 45% (9/20명; 95% CI, 23.1% to 68.5%)였다. 3 mg/kg 코호트에서 CR을 보인 환자 2명 중 1명은 장액성 난소 선암종이 있는 59세 환자였다. 이 환자는 nivolumab 2주기 치료 후 골반 림프절 전이 병변이 완전 소실되었고 CA-125 수치도 정상범위까지 감소하였다. 1년 nivolumab 임상시험 완료 후 2개월 동안 무재발 생존하였다. 다른 CR 환자는 재발성 투명세포 암종과 복강내 파종을 동반한 60세 환자로서 nivolumab 2주기 치료 후 복강내 병변은 사라졌으며, CA-125 수치도 정상범위까지 감소하였다. 역시 최근 1년간의 nivolumab 임상시험을 완료하고 CR 상태를 유지하고 있다. 가장 흔한 치료-관련 이상반응(예: ≥20%)은 혈청 AST 상승, 갑상선기능저하증, 림프구 감소증, 혈청 알부민 감소, 발열, 혈청 ALT 상승, 반구진발진, 관절통, 부정맥, 피로, 빈혈이었다. 3-4등급 치료-관련 이상반응은 20명 중 8명에서 발생하였다. 치료-관련 이상반응의 빈도와 중증도는 1 mg/kg 및 3 mg/kg 코호트 간 차이가 없었다. 치료-관련 중증 이상반응은 2명에서 관찰되었는데, 1개월 이상 지속된 발열 이후 발생한 3등급의 방향감각상실 및 보행장애 1명, 3등급의 발열 및 심부정맥혈전증 1명이었다. 치료-관련 갑상선염으로 인해 18명 중 2명(11%)이 nivolumab을 중단하였다. 종양 조직에서 PD-L1 발현과 객관적 반응 간에 유의한 상관성은 관찰되지 않았다. 그 이유로는 첫째, 검체 수가 적어서 삐둘림이 개입되었을 가능성이다. 즉, 난소암 중에서 면역-관련 유전자를 가지고 있는 면역반응성 표현형은 난소암의 약 20%에 불과한데 이 연구에 사용된 검체 중에는 이 표현형이 적었을 가능성이 있다는 것이다. 둘째, 이번 연구는 종양 채취시점 등 연구방법과 관련해 몇몇 제한점이 존재할 수 있다. 이전 연구에서는 nivolumab 치료 전 생검을 통해 검체를 채취한 반면, 이번 연구에서는 대부분 일차 수술 중에 종양 조직을 채취했기 때문에 여러 이유로 PD-L1 발현 정도가 변했을 수 있다. 향후에는 재발한 시점에서 새롭게 종양 조직을 채취해서 PD-L1 발현 여부가 항종양 효과의 생체표지자가 될 수 있는지 연구할 필요가 있다.
결론
현재 국내에서는 혈관생성억제제로는 bevacizumab을 1차/재발 요법에 PARP 저해제로는 olaparib을 백금민감성 재발 요법 후 유지요법으로 각각 환자에게 사용할 수 있다. Bevacizumab은 약제 특이 생체표지자가 임상에 도입되지 않았지만 olaparib은 BRCA 변이를 확인해야 약제를 사용할 수 있어서 동반 진단법과 함께 약제 승인을 받은 최초의 표적치료제이다. PARP 저해제 적용대상을 넓힌 약제의 출현으로 BRCA 변이 검사 이외에 HRD 검사법이 중요해졌다. 작용기전이 다른 두 표적치료제(혈관생성억제제와 PARP 저해제)를 병합하는 연구가 진행 중이고 재발 요법에서는 고전적인 세포독성 항암제를 대체할 가능성이 높다. 최근 2-3년 사이에 대두된 면역관문억제제는 일부 난소암 환자에서 장기간에 걸친 효과를 보여 동반 생체 표지자 개발 등 향후 연구가 주목된다.
Peer Reviewers' Commentary
본 논문은 난소암에서의 표적치료와 면역치료에 대해 포괄적으로 기술한 논문이다. 특히, 향후 결과가 주목되는 표적치료제와 관련한 중요한 임상연구들과 최근 악성흑색종과 폐암의 치료에 있어서 암치료 패러다임을 바꾸면서 각광받고 있는 면역관문억제제에 대해 난소암과 관련한 임상연구를 소개하였다. 현재 국내 임상에서 사용되기 시작한 bevacizumab과 olaparib의 현황을 기존에 보고된 연구와 자료를 근거로 체계적으로 기술한 동시에 난소암 환자의 생존율을 향상시키면서 부작용이 적은 치료제를 개발하기 위한 연구들을 소개하고 향후 전망을 제시했다는 점에서 의의가 있는 논문이라 판단된다.
[정리: 편집위원회]
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