건선은 전 인구의 0.5-3%에서 발생하는 만성 재발성 피부질환으로 피부에 국한된 일반적인 건선에서부터 건선관절염, 심혈관계질환, 당뇨, 지방간 등의 다양한 동반질환이 발생할 수 있어 최근에는 전신 염증질환으로 간주하기도 한다 [1]. 건선은 판상건선, 물방울건선, 고름물집건선, 홍색피부건선 등의 다양한 임상형을 포함하고 있는데, 이중 판상건선은 가장 일반적인 형태의 만성형 건선으로 전체 건선의 90% 이상을 차지한다. 이들 건선의 임상형들은 서로 다른 임상적 특성과 치료반응의 차이를 보이며, 일반적으로 건선의 중증도를 평가할 때는 가장 흔한 만성판상건선에 국한하여 이야기하는데, 경증건선은 대부분 국소도포제 치료를 시행하나 중등도 내지 중증건선의 경우에는 광선치료를 포함한 전신 약물치료를 시행하게 된다. 최근 건선의 면역학적 발생기 전(Figure 1)이 확인되면서 건선의 발생과정에 작용하는 사이토카인 또는 세포에 대한 선택적 생물학적 억제제들이 개발되어 사용되고 있다. 이들 약물들은 중등도 이상의 만성판상건선에서 고전적인 건선치료법에 저항하는 경우 사용한 다. 중등도 이상의 건선으로 정의되어 있으나 현재 생물학적 제제 치료를 받는 주된 건선 환자들은 기존 치료법에 실패한 중증건선 환자들로, 과거에는 오랜 기간의 고전적 약물요법으로 유지치료 실패와 적지 않은 부작용을 경험하였으나, 최근 생물학적제제의 사용으로 인해 증상의 호전과 삶의 질의 개선을 경험하고 있다[23]. 이 글에서는 중증건선 치료에 사용되는 생물학적제제에 대해 전반적으로 살펴보고 실제 사 용에 관해 기술하고자 한다.

다른 질환의 생물학적제제와 마찬가지로 건선의 생물학적제제 역시 높은 약값 때문에 1차 치료제로 사용되기 보다는 대부분의 국가에서 고전적인 치료방법에 효과가 없거나 환자의 개인적인 특성으로 인해 고전적인 치료법이 어려운 경우에 한해서 보험급여가 적용된다[45]. 국민건강보험에서는 건선의 생물학적제제의 종류와 상관없이 환자의 건선 중증도와 생물학적제제 사용 이전 고전적 치료법으로 충분한 기간 치료하였는지에 따라 보험급여를 지급한다(Table 1). 건선의 중증도는 psoriasis area and severity index (PASI) 점수와 건선이 침범된 체표면적(body surface area)을 평가한다. 즉, 약물투여 시점에 PASI 점수 10점 이상 및 체표면적의 10% 이상 건선이 침범되었는지 여부에 대한 담당의사의 평가가 필요하다. PASI 점수는 최초 레티노이드의 건선 치료효과 평가를 위해 개발된 점수로 체표면적을 머리, 몸통, 상지, 하지의 넷으로 구분하여, 각 부위에 발생한 건선 병변의 홍반, 두께, 인설의 정도 및 그 구역 내에서의 건선 체표면적을 어림하여 계산하는 주관적 평가법으로 평가자에 따른 차이가 존재한다[6]. 아직까지 중증도 및 치료효과를 판정하기 위한 생물지표(biomarker)가 없는 건선에서 가장 보편적으로 사용하는 중증도 평가법으로, 많은 제한점에도 불구하고 사용의 편의성 때문에 건선의 치료효과 평가에 중요한 지표로 사용되고 있다. 과거 건선 치료력에서는 광선치료 연속 3개월 치료 후 호전이 없으면서, 동시에 건선의 경구용 치료제인 cyclosporine 또는 methotrexate를 연속 3개월 사용 후 치료 실패한 경우가 적응증이 된다. 생물학적제제가 적용이 되는 대부분의 질환의 경우, 해당 질환이 희귀난치성질환으로 분류되어 고가인 생물학적제제도 약가의 10%만 부담하면 되는데 반해, 건선에서는 아직까지 희귀난치성질환 미적용으로 약물사용의 적응이 되는 환자들도 3차 병원에서 투여 시 약가의 60%를 지불하게 되어 국내에서는 인구당 건선 환자수에 비해 생물학적제제의 사용 비율은 약가의 대부분이 보험재정에서 지원이 되는 외국보다 미미한 편이다.

앞서 언급한 바와 같이, 건선치료용 생물학적제제는 크게 건선의 면역학적 병인에 기여하는 T세포 또는 사이토카인을 억제하는 약물로 분류된다(Table 2). 이중 T세포 억제제인 alefacept와 efalizumab은 각각 사이토카인 억제 약물에 비해 약한 효과와 심각한 부작용[7]으로 인해 alefacept는 국내에 도입되지 못했으며, efalizumab은 사용 허가 후 확인된 진행성 다초점 백색질 뇌증(progressive multifocal leuko-encephalopathy)으로 인한 사망자 발생이 확인되어 2009년 약물승인이 취소되었다. 현재, 전세계적으로 건선에서 주로 사용되는 생물학적제제들은 사이토카인 억제제들로 이는 다시 tumor necrosis factor (TNF)-α 억제제와 interleukin (IL)-12/23 억제제로 분류된다.

충분한 기간과 용법의 치료 후에도 유지요법 기간 동안 증상의 호전과 악화를 반복하며, 부작용의 발생으로 약물의 지속적인 유지가 어려웠던 면역억제제, 광선치료법 등의 고전적 건선 치료법과 달리 건선의 생물학적제제 치료에 있어서는 대부분의 환자가 항약물 항체가 발생하기 전까지 비교적 안정적인 효과가 유지되면서 부작용의 발생 가능성도 매우 낮은 안정적인 상태가 되는데 이는 대부분의 중증건선 환자들이 살면서 한 번도 경험해보지 못한 수준의 호전인 경우가 많다. 이 시기가 유지되게 되면 고가의 생물학적제제를 계속 유지해야 할 것인가에 대한 결정을 해야 한다. 생물학적제제의 장기유지치료 시 문제로는 아직 10년여 이상의 장기적 사용 시 부작용에 대한 검증이 되지 않은 점과 항약물 항체의 형성으로 인한 약효의 감소이다. 과거 TNF-α 억제제 사용 초기에 가장 크게 대두되었던 문제인 모르고 있던 잠복결핵의 재활성화에 의한 폐결핵의 발생은 현재 생물학적제제 사용 전에 적절한 선별검사 및 예방적 치료를 통해 해결되어 정상적인 검사과정을 거친 환자에서는 거의 나타나지 않는다. 장기부작용의 측면에서 현재까지 약 15년 정도 사용되어온 TNF-α 억제제의 경우 이들의 장기사용에 의한 특기할 만한 부작용의 발생은 나타나지 않고 있으며[16], IL-12/23 억제제 역시 5년 이상의 추적관찰에서 위약대조군에 비해 장기부작용의 위험이 높아지지 않음이 확인되었다[17]. 장기투여로 인한 효과감소에 주된 역할을 하는 항약물 항체의 발생율은 infliximab이 5.4-43.6%, etanercept가 0-18.3%, adalimumab이 6-45%, ustekinumab이 3.8-6% 발생하는 것으로 보고되었는데[18], 이중 etanercept의 항약물 항체를 제외하고는 모두 각 약물의 장기사용 시 효과감소와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 현재 TNF-α 억제제의 장기간 사용 시 이러한 항약물 항체의 발생 가능성을 낮추기 위해 methotrexate의 병용 처방이 추천되고 있으나, IL-12/23 억제제에서 methotrexate 병용의 유용성에 대해서는 확립되지 않은 상황이다. 중증건선의 생물학적제제 유지를 위해서는 각 약물에 따라 정해진 기간의 치료 후에 증상이 개선된 경우에만 가능한데, 역시 PASI75 개선에 도달한 환자들만 보험급여가 적용된다.

중증건선에서 생물학적제제 사용은 과거에 중증건선 환자들이 경험해보지 못한 뛰어난 효과와 삶의 질의 향상을 가져왔다. 다만, 앞서 언급한 바처럼 의료비용의 상승, 장기간 사용 시의 효과감소 가능성, 아직은 부분적으로 불확실한 장기부작용 등의 한계를 가지고 있다. 대부분의 생물학적제제에 공통적인 의료비 문제가 건선에서 특히 크게 대두되는 이유는 앞서 언급한 바와 같이 희귀난치성질환에 사용되며, 산정특례로 환자가 생물학적제제 약가의 5-10%선만 부담하는 다른 질환들과 달리 상대적으로 빈번하게 발생하는 질환인 건선에서는 약가에 대한 국가 보조의 한계로 3차 병원에서 약가의 60%를 지불하고 주사를 맞아야 하는 상황 때문이다. 향후 전체 건선 환자의 10-20% 수준의 유병률을 보이는 중증건선 환자에 대한 산정특례가 적용된다면 보다 많은 중증건선 환자들이 새로운 생물학적제제 치료법의 혜택을 볼 수 있을 것이다.

건선의 생물학적제제 치료법은 고전적인 방법의 건선치료법이 도달하였던 건선치료 효과를 뛰어넘는 유효성과 초기 적절한 선별검사 및 결핵 예방치료를 통한 낮은 부작용 발생으로 인해 건선치료의 패러다임을 바꾸고 있는 약물군이다. 현재 기존의 약물들이 작용하던 면역학적 이상이 아닌 다른 사이토카인이나 면역학적 이상에 선택적으로 작용하면서 더 높은 효과와 환자의 사용편의성을 동시에 추구하는 약물들이 개발되고 있으나, 아직까지도 이들 생물학적제제의 장기부작용에 대한 어느 정도의 불확실성과 높은 의료비용으로 인해 이들 약물이 국내에서는 완전히 자리잡았다고 하기에는 아직 시기 상조이다. 하지만, 우리나라보다 먼저 생물학적제제를 사용한 외국에서 발표되고 있는 안전성 자료들이 조금씩 늘어나면서 약 10년 정도의 중장기 안전성은 일정 수준 인정받고 있는 것으로 보인다. 향후 중증건선 환자들에게 경제적으로 지원이 될 수 있는 제도적인 장치가 마련되게 된다면 환자들이 짧게 수년에서 수십 년간 앓아온 건선의 굴레에서 조금 더 자유로워지게 될 수 있으리라 기대해본다.

본 논문은 피부과 분야에서 대표적 만성 경과를 취하며 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미치는 중증 건선 환자에서 최근 사용이 증대되고 있는 생물학제제 전반에 대해 리뷰하고 있다. 고전적 치료에 저항하는 중증 건선 환자를 경험해 본 피부과 의사들에게는 생물학제제의 적응증, 작용기전, 사용방법 등에 대해 비교적 상세히 기술하고 있는 본 논문이 생물학제제에 대한 이해를 넓힐 수 있는 좋은 기회로 생각된다. 다만 한국인 건선 환자에서 생물학적제제의 사용 경험을 바탕으로 한 치료효과 및 부작용에 대한 데이터가 부족한 점이 아쉽다.

[정리: 편집위원회]