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서 론
우수한 품질의 검사결과를 보고함으로써 환자 안전을 확보하기 위해서 임상 검사실에 품질관리 체계 도입은 필수적이다[1]. 임상화학검사 결과의 품질관리를 위하여 정밀도 및 직선성 검정, 검사방법 또는 검체 간 비교, 시약 로트 간 비교, 변화치검색 등 다양한 평가가 활용되고 있다. 평가 결과를 적절하게 판단하기 위해서 평가 시행 전에 분석수행사양(analytical performance specification, APS) 목표를 설정해 두어야 한다.
임상화학검사 항목별로 임상적 중요성이 다르고 다양한 방식으로 평가되므로 임상적으로 허용되는 품질관리 수준도 검사 항목별로 다르다. 그러나 아직 임상 검사실에서는 검사 항목이나 평가의 종류에 관계없이 검사 품질관리를 위한 목표를 획일적으로 또는 임의로 정하는 경우가 많다. 적절한 판정기준이 없는 평가는 불필요하고 무효할 뿐 아니라 자원을 비효율적으로 활용하는 것이다[2-5]. 따라서 각 임상화학검사 항목별로, 또 평가 종류별로 적절한 근거 기반 품질관리 목표를 적용함으로써 검사 품질을 유지관리 해야 한다[6, 7]. 잘 확립된 목표를 기반으로 한 분석수행사양 및 품질관리지표(quality indicator)의 도입과 감시를 통하여 임상 검사실에서 수행하는 각종 검사의 품질은 꾸준히 개선되어 왔다[8].
검사 항목별 분석수행사양 목표를 결정하기 위한 몇 가지 방법이 제안되어 왔다. 현재 가장 추천되는 방법은 품질관리 목표에 따라 환자의 진단이나 치료 성과가 개선되는지를 분석한 연구에 기반한 품질관리 목표(Milan model 1)이다[9-11]. 그러나 성과 연구(outcome study)는 시행에 시간과 비용 등의 현실적 어려움이 있으므로 대다수의 검사 항목에 대한 성과 연구가 이루어지지 않았다. 이에 따라, 다음으로 추천되는 방법은 분석물질(analyte)의 생물학적 변이(biological variation, BV)를 기반으로 분석수행사양 목표(Milan model 2)를 설정하는 것이다. 이 방법은 현 시점에서 대다수의 임상화학 검사 항목에 적용될 수 있다[12, 13]. 생물학적 변이에 관한 자료가 거의 없거나, 현존하는 검사방법의 성능이 생물학적 변이 기반의 품질관리 목표를 달성하기 어려운 경우에는 현재 기술 수준으로 달성 가능한 성능(state-of-the-art)을 분석수행사양 목표(Milan model 3)로 설정할 수 있다[12, 14, 15]. 현재의 기술 수준은 여러 참여 기관의 외부정도관리 결과 자료를 참고하여 추정할 수 있다.
임상화학검사에 대한 분석수행사양 및 적용
2. 생물학적 변이 관련 용어 정의
각 검사별 분석수행사양 목표 설정을 위한 근거 자료로 흔히 활용되고 있는 생물학적 변이에 대한 용어와 정의는 다음과 같다(Table 2).
CVI: 개체 내 생물학적 변이(within-subject BV), 개체로 이루어진 집단의 합동 변이(pooled variation)로 추정되는 단일 개체 내 변이[35].
CVG: 개체 간 생물학적 변이(between-subject BV), 여러 개체들로 구성된 집단에서 각 개체의 평균 추정값 간의 변이[35].
CVA: 분석변이(analytical variation, analytical imprecision), 특정 조건에서 검사방법의 비정밀도 추정치[35].
3. 임상화학검사 항목별 분석수행사양 목표
임상화학검사 항목별 분석수행사양을 생물학적 변이 자료와 문헌을 검토하여 Supplementary Table 1 및 Supplementary Table 2에 정리하였다[15, 36-40]. 검사실 품질관리에 사용되는 각종 평가 지침에 대한 판정기준으로 Supplementary Table 1에 정리된 분석수행사양의 유형을 선택하여 적용할 수 있다. 특정 분석물질의 생물학적 변이에 대한 신뢰할 만한 연구가 충분하게 이루어지지 않은 경우에는 Supplementary Table 1의 자료에 포함되지 않았을 것이므로 Supplementary Table 2에 제시한 분석수행사양 기준을 참고한다.
4. 정밀도 평가 및 검정
검사방법의 정밀도 평가를 위해 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 지침 EP05-A3 Evaluation of Precision of Quantitative Measurement Procedures 3판과 EP15-A3 User Verification of Precision and Estimation of Bias 3판이 주로 활용된다. EP05-A3에서는 여러 농도의 검체를 정해진 조건과 주기에 따라 반복 측정하여 반복 정밀도(repeatability)/검사차례내비정밀도(within-run imprecision), 검사일간비정밀도(between-day imprecision) 및 검사실내비정밀도(within-laboratory imprecision)를 표준편차(standard deviation, SD) 또는 변이계수(coefficient of variation, CV)로 제시한다[31]. EP05-A3은 검사방법의 정밀도를 직접 평가하여 제시할 때 사용하는 지침이다. 산출된 비정밀도가 해당 검사에서 요구하는 기준에 부합하는지 확인할 때에 분석수행사양의 비정밀도 목표와 비교할 수 있다(Table 3).
EP15-A3에서는 두 가지 농도 이상의 검체를 연속으로 5회씩 5일간 반복 측정하여 도출한 반복 정밀도(repeatability)와 검사실내비정밀도(within-laboratory imprecision)가 각각 해당 시약 제조사에서 제시한 비정밀도 성능(manufacturer claim)보다 유의하게 크지 않음을 검정한다[24, 30]. 제조사가 제시하는 비정밀도 성능이 판정의 기준이 되므로 통상적으로는 다른 분석수행사양과 비교하지 않는다. 다만, 제조사 기준이 없거나 해당 검사에 대하여 일반적으로 요구되는 비정밀도 기준에 부합하는지 확인하려는 경우라면 분석수행사양의 비정밀도 목표와 비교할 수 있다(Table 3).
5. 직선성 검정
정량검사의 분석측정구간(analytical measurement interval, AMI) 내 직선성 검정을 위하여 CLSI 지침 EP06-Ed2 Evaluation of Linearity of Quantitative Measurement Procedures 2판을 이용할 수 있다[20, 25]. 이전의 EP06 승인 지침과 달리 2020년에 개정된 2판에서는 직선성 검정 판정기준으로 직선으로부터의 허용 편차(allowable deviation from linearity, ADL) 개념을 도입하였다. 직선성이 있다고 판정하기 위해서 ADL 목표 값을 총허용오차(allowable total error, TEa)의 1/2 이하로 설정하는 것이 권장된다[25]. 정량검사에서 검사결과의 반응량이 분석물질의 농도에 정비례하지 않는(선형적으로 증가하지 않는) 현상인 비직선성(non-linearity)이 검사의 바이어스 요인 중 일부를 차지하기 때문에 허용 바이어스(allowable bias)를 ADL에 대한 판정기준으로 적용할 수도 있다(Table 3).
6. 검사방법 간 비교와 바이어스 추정
정량검사방법 간 결과 비교를 통한 바이어스 추정을 위하여 CLSI 지침 EP09C-Ed3 Measurement Procedure Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples 3판이 흔히 사용된다[27]. 이 지침에서는 두 가지 비교대상 검사방법들로 다양한 농도의 검체를 여러 번 측정한 후 이 결과를 회귀분석 함으로써 두 검사방법간의 비례치우침(proportional bias)과 상존치우침(constant bias)을 추정한다. 또 의학적 의사결정에 중요한 농도(medical decision point, MDP)에서 비교대상 검사방법 간 차이가 허용할 수 있는 수준인지 판정한다. 이때 허용 바이어스(allowable bias)를 판정기준으로 적용할 수 있다(Table 3).
7. 시약 로트 변경
검사에 사용 중인 시약 로트가 변경되는 경우에는 새로 사용할 로트의 시약을 사용 전에 미리 평가하여 수용 여부를 판정하여야 한다. 로트 변경이 잦은 경우 새로운 로트 평가에 많은 자원이 소요되므로 CLSI 지침 EP26-Ed2 User Evaluation of Acceptability of a Reagent Lot Change 2판에서는 로트 간 임계차이(critical difference, CD) 개념을 활용하여 최소 검체 수를 산정하는 간소화된 방법을 소개하고 있다. 검사방법의 비정밀도에 비해 CD가 크면 유의미한 로트 간 차이를 발견하기 위해 통계적으로 필요한 검체 수가 적다[17, 18]. 검사방법의 검사실내비정밀도(within-laboratory imprecision)에 비하여 CD가 작거나 검사실내비정밀도 대비 반복 정밀도(repeatability)가 작은 경우에는 유의미한 로트 간 차이를 발견하기 위하여 필요한 검체 수가 많아진다. 진단검사의학과 전문의는 각 검사별로 CD를 정해야 하는데, 통상적으로 시약의 로트 간 차이는 총허용오차의 일부에 해당하므로 각 검사의 허용 바이어스 목표를 CD에 적용할 수 있다(Table 3).
8. 변화치검색
환자 검사결과를 보고하기 전 검증 방법의 하나로 변화치검색(delta check)이 널리 사용되고 있다. CLSI 지침 EP33-Ed1에 따르면 개체변이지수가 0.6 미만인 검사는 각 개인에서 다른 시기에 반복적으로 시행한 검사결과 변화의 정도가 집단의 검사결과 분포에 비하여 작으므로 집단의 검사결과 분포로부터 도출한 참고구간과 각 개인의 검사결과를 비교하여 검사결과의 오류 가능성을 판정하는 것이 부적절하다[29]. 이런 경우에는 특정 시점에서 시행한 검사결과와 해당 이전 검사결과의 차이를 변화기준값과 비교하여 유의미한 검사결과의 변화가 발생하였는지 확인하는 것이 필요하다. 변화기준값은 다음의 공식으로 산출할 수 있다[29, 36].
위 공식에서 양측검정의 Z값은 95% 확률분포에 대하여 1.96, 99% 확률분포에 대하여 2.58이며, 검체 뒤바뀜 등 오류를 발견하기 위한 목적이라면 양측검정의 Z값을 적용할 수 있다. 개인에서 검사결과의 유의미한 변화를 판정하기 위한 목적으로 변화기준값을 적용하는 경우 95% 확률분포에 대하여 단측검정의 Z값인 1.65나 99% 확률분포에 대한 단측검정의 Z값인 2.33을 적용할 수 있다. 개인의 검사결과 변화를 판정하는 경우에는 일반적으로 95% 확률분포 이상의 차이를 유의미한 변화의 기준으로 적용할 수 있다[41].
변화기준값을 산출하기 위하여 각 검사방법의 비정밀도 추정치인 분석변이(CVA)가 필요하며 이는 각 검사실에서 사용 중인 검사방법에 따라 다르기 때문에 일반적으로 통용하여 적용할 수 있는 변화기준값은 산출할 수 없고, 각 검사실에서 사용하고 있는 검사방법의 정밀도에 따라 변화기준값을 산출하여 적용하여야 한다.
9. 기타 평가
원 검체 구성성분 이외의 물질이 첨가되거나 가공된 검체에서 시행한 검사결과와 원 검체에서 시행한 검사결과 간의 교환가능성(commutability)을 평가하기 위하여 CLSI 지침 EP14-Ed4 Evaluation of Commutability of Processed Samples 4판을 활용할 수 있다[19]. 교환가능성을 판정하는 기준으로 통계분석으로 도출한 신뢰구간인 예측구간(prediction interval) 이내에 가공된 검체의 결과가 분포하는지 확인한다. 경우에 따라서는 통계적 예측구간 대신 허용 바이어스를 판정기준으로 적용할 수 있다(Table 3).
정량검사의 검출한계(limit of detection, LoD) 또는 정량한계(limit of quantitation, LoQ)를 평가 또는 검정하는 경우 CLSI 지침 EP17-A2 Evaluation of Detection Capability for Clinical Laboratory Measurement Procedures 2판이나[22, 34] EURACHEM/CITAC Guide - Setting and Using Target Uncertainty in Chemical Measurement를 이용할 수 있다[42]. 검출한계는 저농도 검체를 반복 측정한 후 통계적으로 산출한다. 제조사가 제시한 검출한계를 검사실에서 검정할 때에도 이 지침을 활용한다. 정량한계는 정확도가 보장되는 검사결과의 최저/최고 농도이므로 검사방법의 정량한계를 검정하는 경우 총허용오차를 해당 농도에서 허용되는 오차 목표로 적용할 수 있다(Table 3).
하나의 의료기관 내에서 동일 검사 종목에 대하여 보고되는 결과의 동등성(comparability)을 검정하기 위해서 CLSI 지침 EP31 Verification of Comparability of Patient Results Within One Health Care System을 이용할 수 있다[16, 32]. 통상적으로는 여러가지 장비나 검사방법에 의하여 보고되는 검사결과의 차이를 검사 항목 별 허용 바이어스 이내로 유지하는 것이 바람직하다(Table 3). 하지만, 검사방법 간 차이가 작아서 검사실에서 해당 검사결과에 대한 허용 차이 기준을 엄격하게 적용하려는 경우에는 허용 차이에 대한 목표로 <0.33×CVI 값을 적용할 수 있다[43].
10. 분석수행사양 적용 시 고려사항
이 종설에서는 임상 검사실에서 품질관리에 사용되는 각종 평가 지침을 검토하여 각 지침에서 판정기준으로 적용할 수 있는 분석수행사양의 종류와 각 임상화학검사 항목별 분석수행사양 목표를 정리하였다. 그러나 각 지침의 평가 수행 절차를 세부적으로 다루지 않았으므로 지침을 적용하고자 하는 검사실에서는 먼저 해당 평가 지침의 목적과 절차를 숙지하여야 한다. 또한 이 종설에 정리된 품질관리 목표는 어떠한 상황에서든 적용 가능한 것은 아니므로 각 검사실에서 실제로 해당 분성성능사양 목표를 달성하기 어렵거나 여타 이유로 필요한 경우에는 적절한 품질관리를 위하여 다른 근거나 품질관리 방법에 기반한 목표를 적용하여야 할 것이다[14]. 이 종설에 별도로 요약하지 않았으나 적절한 목표를 설정하기 어려운 경우에는 국내외의 대표적인 외부정도관리 운영기관에서 제시하는 신빙도조사(proficiency testing) 판정기준값을 검사실 품질관리 시 총허용오차 목표로 적용할 수 있다. 대표적인 임상화학검사에 대한 여러가지 문헌 및 자료의 총허용오차를 취합하여 제시하고 있는 Westgard QC 웹사이트의 예시도 참고할 수 있다[44].
각 검사실에서는 사용 중인 검사방법의 성능에 맞추어 실제 달성 가능한 목표를 적용하되 다양한 분석수행사양이 제시되어 있는 경우라면 유의미한 검사 오류 발생을 보다 민감하게 발견하여 검사 품질 향상을 도모할 수 있도록 가급적이면 엄격한 기준을 적용하는 것이 좋다. 특히, 동일 의료기관 내에서 동일한 검사 항목을 여러 검사장비로 보고하고 있는 경우에서 검사방법 및 기기간 상관성 평가나 시약의 로트 변경 전후 평가는 최소 요구조건(minimum requirement)보다는 바람직한(desirable) 또는 최적의(optimal) 요구조건과 같은 엄격한 기준을 적용하는 것이 바람직하다.
결 론
이 종설을 통하여 각 임상 검사실에서 여러 평가 지침별 품질관리 목표를 설정하는 방법과 다양한 자료를 조사 및 요약하여 검사실 품질관리에 실제 적용 가능한 각 검사별 분석수행사양 목표를 제시하였다. 이를 통하여 각 검사실에서 근거에 기반한 분석수행사양 목표를 설정함으로써 품질관리 과정의 편이를 도모하고 검사 품질을 향상시키는데 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
Supplemental Materials
Supplementary Table 1. Suggested analytical performance specification for various measurands in the field of clinical chemistry based on the EFLM biological variation database (Milan model 2) (last accessed on May 12 2023)
Supplementary Table 2. Examples of analytical performance specifications as acceptance limits for proficiency testing based on The Royal College of Pathologists of Australasia and other resources (Milan model 3) (last accessed on May 15 2023)
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