요약: 대사이상지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)은 전 세계 성인 인구의 30% 이상이 이환되어 있는 가장 흔한 만성 간질환으로, 지난 10년간 간세포암종(hepatocellular carcinoma, HCC)의 가장 빠르게 증가하는 원인 질환으로 부상하였다.¹ 현행 국제 진료지침은 연간 HCC 발생률이 1%를 초과하는 간경변증 환자에게 6개월 간격의 감시 검사를 권고하고 있으나, MASLD 환자의 30–50%는 간경변증 없이 HCC가 발생하여 기존 감시 전략의 한계가 명확하다.^2,3 더욱이 MASLD 환자들은 내장 비만과 간 내 지방 침착으로 인한 초음파 감쇄 현상으로 간경변증의 전형적인 영상학적 소견을 확인하기 어려워 진단을 놓치기 쉽다. 이러한 배경에서 비침습적 검사를 이용한 HCC 감시 전략의 필요성이 대두되었으나, 구체적인 검사 지표와 절단값에 대한 합의된 근거가 부족한 실정이었다.⁴

최근 Gut 저널에 게재된 Lai 등¹의 다국적 코호트 연구는 이러한 임상적 난제에 대한 해답을 제시하고자 시행되었다. 본 연구는 2004년 2월부터 2023년 1월까지 미국, 유럽, 아시아의 16개 3차 의료기관에서 모집된 MASLD 환자 17,949명 중 Fibrosis-4 index (FIB-4)와 간섬유화스캔으로 알려진 순간 탄성측정법(vibration-controlled transient elastography, VCTE)으로 측정한 간경직도(liver stiffness measurement, LSM) 결과가 모두 확보된 12,950명을 대상으로 하였다. 연구 대상자의 평균 연령은 51.7세였으며 여성이 41.1%를 차지하였고, 평균 체질량지수는 27.2 kg/m²였으며 당뇨병 유병률은 34.2%였다. 전체 환자의 66.3%는 FIB-4 저위험군(<1.3, 65세 이상은 <2.0)에 속했으며, LSM <8 kPa인 환자가 72.7%를 차지하였다.

중앙값 47.7개월(사분위수 범위 23.3–72.3개월)의 추적 관찰 기간 동안 109명(0.8%)의 환자에서 HCC가 발생하였다. FIB-4에 따른 4단계 분류에서 저위험군(FIB-4 <1.3/2.0)이 66.3%, 중등도 위험군(FIB-4 1.3–2.67)이 23.9%, 고위험 후보군(FIB-4 2.67–3.25)이 3.4%, 초고위험군(FIB-4 ≥3.25)이 6.4%를 차지하였으며, 이들 군에서 연간 HCC 발생률은 각각 0.07%, 0.17%, 0.77%, 1.18%였다. 특히 FIB-4 ≥3.25인 초고위험군은 5년 누적 HCC 발생률이 5.9%에 달하여 즉각적인 감시 검사 대상임이 확인되었다.

VCTE를 단독 검사로 사용한 경우, LSM ≥10 kPa에서 연간 HCC 발생률이 0.2%를 초과하였고, LSM ≥20 kPa에서는 1.11%로 감시 검사 기준인 1%를 상회하였다. 주목할 점은 2단계 알고리즘을 적용하여 FIB-4가 중등도 위험군 이상인 환자(전체의 33.7%)에게만 VCTE를 시행한 경우, LSM ≥10kPa에서 연간 발생률이 0.2%를 초과하였으며, LSM ≥15kPa에서는 1.0%를 초과하였다는 것이다. 이는 FIB-4가 이미 상승해 있는 환자군에서는 LSM 15 kPa만 넘어도 초고위험군으로 간주해야 함을 의미한다. 하위그룹 분석 결과, 연령과 당뇨병 유무에 따라서도 유사한 경향이 관찰되었으나, 여성 환자는 모든 FIB-4 및 LSM 범주에서 연간 HCC 발생률이 1% 미만으로 나타났다. 본 연구는 FIB-4 ≥3.25 또는 LSM≥20 kPa인 MASLD 환자에서 HCC 감시 검사가 타당하며, 2단계 접근법을 적용할 경우 FIB-4가 증가된 환자 중 LSM≥15 kPa인 환자도 감시 검사를 시작해야 한다는 구체적인 기준을 제시하였다.

해설: MASLD의 역학적 중요성은 비만, 제2형 당뇨병, 대사증후군 인구의 증가와 함께 지속적으로 상승하고 있다. 특히 MASLD에 기인한 HCC 발생률은 다른 어떤 원인 질환보다도 빠르게 증가하고 있으며, 이는 단순히 환자 수의 증가뿐만 아니라 질환의 독특한 병태생리학적 특성에 기인한다.^1,2 만성 B형 간염이나 C형 간염과 달리, MASLD 환자에서는 간경변증이 확립되지 않은 상태에서도 간세포암종이 발생하는 비율이 30–50%에 달한다는 보고가 지속적으로 제기되고 있다.^2,3 현재 통용되는 국제적인 간세포암종 진료 가이드라인은 주로 '간경변증'이 있는 환자군을 고위험군으로 정의하고 있으나, MASLD 환자군에서는 상당수가 간경변증 단계 이전에 암이 발생하므로 '간경변증'이라는 단일 기준만으로는 감시 검사가 필요한 환자를 완벽하게 선별해 낼 수 없다는 명확한 한계가 존재한다. 더욱이 MASLD 환자들은 내장 비만과 간 내 지방 침착으로 인한 초음파 감쇄 현상을 흔히 동반하여 복부 초음파 검사 시 간 실질의 심부 관찰이 어렵고, 간경변증의 전형적인 영상학적 소견을 명확하게 확인하기 어려운 경우가 많다.

본 연구의 가장 중요한 임상적 의의는 비침습적 검사를 이용한 구체적이고 실용적인 HCC 감시 전략을 제시했다는 점이다. FIB-4 지수가 단순한 혈액검사만으로 HCC 발생 위험을 효과적으로 계층화할 수 있음을 10개국 이상, 12,950명 규모의 대규모 다국적 코호트에서 입증하였다. FIB-4는 나이, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), 혈소판 수라는 기본적인 혈액 검사 수치만을 이용하여 계산되는 매우 간편하고 비용 효과적인 지표로, 2024 대한간학회 가이드라인에서도 만성 간질환 환자의 초기 선별 검사로 권고하고 있다.⁵ 본 연구에서 FIB-4 ≥3.25인 환자군의 연간 HCC 발생률은 1.18%로, 별도의 추가 검사 없이도 즉각적인 간세포암종 감시 검사 대상이 되어야 함을 강력하게 시사한다. 특히 대부분의 MASLD 환자는 낮은 FIB-4 및 LSM을 보여 HCC 발생 위험이 매우 낮은 저위험군으로 분류되었고(약 80% 차지), 이러한 환자군의 연간 HCC 발생률은 0.1% 미만으로 사실상 감시 효용성이 떨어진다. 반면 FIB-4나 LSM이 높은 약 10–15% 환자군은 연간 1% 이상의 HCC 발생 위험을 보여, 감시 전략을 집중할 필요가 있는 것으로 나타났다.

VCTE를 이용한 LSM 측정이 2차 진단 도구로서 중요한 역할을 한다는 점도 확인되었다. VCTE는 외부에서 간 조직에 전단파를 가하고 그 속도를 측정하여 간의 경직도를 kPa 단위로 정량화하는 검사이다.⁵ 본 연구에서 LSM 단독 검사 시 20 kPa가 넘으면 연간 HCC 발생률이 1.11%로 감시 검사 기준을 초과하였다. 그러나 FIB-4가 이미 상승해 있는 환자군에서는 LSM 15 kPa만 넘어도 연간 발생률이 1%를 초과하여, 두 가지 검사를 결합했을 때 진단의 민감도가 획기적으로 향상됨을 보여준다. 과거 유럽 다기관 연구에서도 FIB-4가 지속적으로 2.67 이상인 MASLD 환자에서 HCC 발생 위험이 매우 높게 보고되었고, 일부 연구에서는 FIB-4가 지속적으로 고위험 범위(>2.67)로 유지되는 경우 지속적으로 낮은 수치를 유지하는 환자에 비해 HCC 발생 위험이 50배 이상 높아진다는 결과도 보고된 바 있다.^6,7

2단계 알고리즘의 실용성과 효율성도 입증되었다. 전체 환자의 약 66%를 1차 혈액 검사만으로 감시 대상에서 배제함으로써 불필요한 의료 비용을 절감하면서도, 1차 선별에서 대상으로 선정된 환자 중 실제로 암 발생 위험이 높은 '숨겨진 고위험군'을 VCTE를 통해 정밀하게 찾아낼 수 있다. 이는 2024 대한간학회 가이드라인에서 권고하는 "혈청 표지자로 배제하고, 영상 검사로 진단하는" 전략의 구체적인 실행 모델이 된다.⁵ 이러한 결과는 간경변증 여부만으로 일률적으로 감시 여부를 결정하는 기존 접근에 비해 개개인 환자의 비침습적 진단치에 기반한 위험분류를 통해 감시자원을 효율적으로 활용하고 불필요한 검사를 줄일 수 있다는 점에서 "맞춤형 감시" 의 가능성을 입증한 결과이다.¹

한국 임상 현장에 적용하기 위해서는 몇 가지 고려사항이 필요하다. 1차 의료기관에서는 모든 MASLD 환자에게 FIB-4 지수를 계산하여 차트에 기록하고, 65세 미만 1.3, 65세 이상 2.0을 기준으로 이보다 낮은 환자는 저위험군임을 주지시키고 생활습관 교정을 교육하며 반복된 재평가를 계획한다. FIB-4가 기준치 이상인 환자는 VCTE 장비가 있는 상급 병원으로 전원하거나 자체적으로 VCTE를 시행해야 하는데, 이는 단순한 '진료 의뢰'를 넘어 '암 발생 위험 평가'를 위한 필수적인 과정으로 인식해야 한다. LSM 15 kPa와 20 kPa의 임상적 의미를 명확히 인식하는 것도 중요하다. 기존에는 LSM 11-14 kPa 수준을 간경변증 의심 구간으로 보았으나, 암 발생 위험(감시 대상)을 판단할 때는 FIB-4 상승 환자의 경우 15 kPa를 결정적인 분기점으로 삼아야 한다. FIB-4가 증가된 환자에서 LSM ≥15 kPa이거나, 단독으로 LSM ≥20 kPa인 환자는 즉시 6개월 간격의 간암 감시 검사(초음파+AFP)를 시작해야 한다.

연령 보정 절단값의 중요성도 고려해야 한다. FIB-4 공식에는 '나이'가 분자에 포함되어 있어 고령일수록 점수가 자연스럽게 상승하는 경향이 있다.⁸ 본 연구에서는 65세 이상 환자에게 2.0이라는 상향된 절단값을 적용할 것을 권고하고 있으며, 이러한 연령 보정 전략은 고령화 사회로 진입한 한국의 임상 현장에서 불필요한 의료 비용을 절감하고 진단의 특이도를 높이는 데 필수적이다.¹ 하위그룹별 차별화된 접근도 필요한데, 본 연구의 하위그룹 분석에서 여성 환자는 모든 FIB-4 및 LSM 범주에서 연간 HCC 발생률이 1% 미만으로 나타나 여성의 경우 FIB-4와 LSM이 모두 높은 경우에만 감시 검사를 시작하는 보수적 접근이 타당할 수 있다. 비만 환자(body mass index [BMI] ≥30 kg/m²)에서는 VCTE 검사 시 XL 탐촉자(XL probe)의 사용을 권고하며, 필요시 자기공명 탄성검사(magnetic resonance elastography)나 횡파 탄성초음파(shear wave elastography)와 같은 대안적 검사를 적극 활용해야 한다.⁵

다른 원인의 만성 간질환과 비교하면, 만성 B형 간염 환자에서 VCTE의 간경변증 진단 절단값은 11–12 kPa 수준인 반면, MASLD 환자에서 HCC 감시를 위한 절단값은 15–20 kPa로 다소 높게 제시되었다.^5,9 이는 MASLD의 간 실질 특성(지방 침착 등)과 암 발생 기전의 차이에 기인한 것으로 보이며, 임상의는 원인 질환에 따라 서로 다른 절단값을 적용할 수 있어야 한다. 기존에 MASLD 환자의 HCC 위험을 예측하기 위한 복합 점수(MASLD-HCC score 등) 개발 시도도 이루어지고 있으나, 이러한 모델은 나이, 당뇨, 유전인자 등 다양한 요소를 포함하여 복잡하고 아직 검증이 더 필요한 실정이다.¹⁰ 본 연구의 강점은 단일 지표가 아닌 두 가지 비침습적 지표(FIB-4와 LSM)를 연계한 간편한 2단계 경로를 실제 임상자료에서 검증함으로써, 선별 정확도를 높이면서도 현실적인 적용이 가능하다는 점이다.

본 연구의 한계점으로는 추적 관찰 기간의 중앙값이 약 4년으로 MASLD의 긴 자연 경과를 고려할 때 상대적으로 짧다는 점과, 종단적인 FIB-4나 LSM 값의 변화가 암 발생 위험에 미치는 영향에 대한 분석이 포함되지 않았다는 점이 있다. 현행 가이드라인은 MASLD 환자에서 1–3년 간격으로 섬유화 평가를 권고하고 있으므로, 향후 연구에서는 추적 검사 결과의 변화가 감시 전략에 미치는 영향을 분석할 필요가 있다. 또한, 연구 대상자의 평균 연령이 51.7세로 비교적 젊다는 점을 고려할 때, 실제 임상 현장의 고령 환자군에서는 본 연구 결과보다 간암 발생 위험이 더 높게 나타날 가능성이 있다. 따라서 고령의 MASLD 환자에서는 제시된 기준보다 더욱 주의 깊은 감시 전략이 필요할 수 있음을 염두에 두어야 한다. 그럼에도 불구하고 본 연구는 16개 3차 의료기관, 12,950명 규모의 대규모 다국적 코호트를 통해 MASLD 환자에서 비침습적 검사를 이용한 HCC 감시 전략의 구체적인 절단값과 알고리즘을 제시하였다는 점에서 높은 임상적 가치를 지닌다. 특히 아시아 환자군이 다수 포함되어 국내 환자에게도 결과를 적용할 수 있는 중요한 근거가 되며, 2024 대한간학회 가이드라인의 권고 사항을 실제 진료실에서 어떻게 적용할지에 대한 실용적 지침을 제공한다.

결론적으로, MASLD 환자가 급증함에 따라 간세포암종 감시 대상의 범위와 기준이 재정립될 필요성이 커지고 있으며, 기존처럼 ‘간경변증’ 여부만으로 감시 여부를 결정하는 방식은 더 이상 충분하지 않다. FIB-4 지수와 VCTE를 결합한 2단계 알고리즘은 MASLD 환자에서 HCC 발생 고위험군을 선별하는 합리적인 접근법임이 입증되었다. 제시된 임계값들이 전세계적으로 받아들여지는 표준 진단치와 일치한다는 점(FIB-4 3.25, LSM 15–20 kPa 등)에서 실용성도 뛰어나며, 한정된 의료 자원을 효율적으로 사용하여 불필요한 검사를 줄이면서도 예방 가능한 HCC 사망을 획기적으로 낮추는 데 기여할 것으로 기대된다. 이 연구는 MASLD 환자 관리에서 위험기반 HCC 감시체계의 근거를 마련한 획기적인 연구로 평가되며, 향후 HCC 감시 전략을 개인별 위험도에 따라 최적화하는데 크게 기여할 것으로 기대된다.