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서 론
갑상선암은 전세계적으로 인구 10만명 당 여성 10.1명, 남성 3.1명이 발생하는 흔한 암으로 2000년대 들어 발생율이 급격하게 증가하고 있으며, 국내에서도 2022년 한 해 동안 33,914명이 새롭게 진단되어 전체 암 중 발생율 1위를 차지하였다.(1) 이러한 증가의 주요 원인은 영상 검사 특히 초음파의 발전에 따른 작은, 저위험(small, low-risk) 갑상선암의 발견 증가로 알려져 있다.(2)
크기가 1 cm 이하인 유두상 갑상선 미세암(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)은 대체로 비침습적이고 진행이 느린 특성을 지닌 예후가 매우 좋은 종양으로, 즉각적인 수술 대신 주의 깊은 관찰과 추적검사를 통해 진행 여부를 감시하는 ‘적극적 감시(active surveillance, AS)’가 새로운 치료 전략으로 등장하였다. (3) AS의 근거는 불필요한 치료와 그에 따른 합병증을 피하면서 임상적으로 위험하지 않은 종양에 대해 보존적 관리로 충분할 수 있다는 점이며 저위험 갑상선암 환자에서 점점 더 매력적인 치료 전략으로 부상하고 있다.
2015년 미국 갑상선학회 진료지침에서는 저위험 PTMC에서 즉각적 수술의 대안으로 AS를 공식적으로 언급하였으며,(4) 2019년 Cho 등(5)이 발표한 메타분석(meta-analysis)에서는 5년 동안 크기가 3 mm 이상 증가한 종양의 비율은 5.3%, 림프절 전이율은 1.6%에 불과하여 AS가 저위험 PTMC의 관리에 있어 안전하고 유용한 선택지임을 보여주었다. 전 세계 여러 나라에서 저위험 갑상선암 환자에서 AS에 대한 다수의 전향적 연구가 수행되었으며, 긍정적인 연구 결과를 바탕으로 현재 여러 국제 가이드라인들에서 저위험 갑상선암 환자에서 AS를 권장하는 권고안을 제시하고 있다.(6-10)
저위험 갑상선암에 대한 AS는 적절한 대상자를 신중하게 선별하기 위해 감시 시작 시 종양에 대한 세심한 영상 평가를 시행해야 한다. 대부분의 PTMC는 비교적 경과가 온순(indolent)한 경향을 보이지만, 일부 종양은 갑상선외 침범(extrathyroidal extension)이나 림프절 전이와 같은 공격적인 양상을 보이며 AS 중에 진행할 수도 있다. 따라서 적절한 대상자 선정을 위한 세심한 영상 평가, 종양 진행 여부의 평가, 그리고 수술 시기에 대한 적절한 판단이 AS에서 필수적인 과제라 할 수 있다.(11)
연속적인 고해상도 영상 평가, 특히 초음파 검사는 종양의 진행 가능성과 추후 치료의 필요성을 평가하는 데 핵심적이다.(12) AS에서 초음파가 중심적인 역할을 수행하는 만큼 정확한 환자 선택과 추적 관찰을 위해 표준화된 초음파 검사 기법 및 세심한 판독이 필수적이다.
이에 저자들은 저위험 갑상선암 환자에서 AS를 적절하게 적용하기 위한 초음파의 시행 방법, 특징, 시행 간격, 수술로의 전환 등을 고찰함으로써 실제 임상 현장에서 표준화된 AS를 시행하는데 도움이 되고자 한다.
본 론
1. 시행
1) 시행 방법
초음파는 갑상선 종양을 평가하고 적절한 치료 전략을 결정하는 데 가장 기본적인 영상 검사 방법이다.(13) AS 적용 전에 숙련된 검사자에 의한 초음파 검사가 필수적인데, 갑상선과 경부 림프절을 정확하게 평가하기 위해서는 고해상도의 초음파 장비와 고주파(10-15 MHz) 선형 탐촉자(linear probe)가 필요하다.(14) 깊은 부위에 위치한 종양이나 목 둘레가 큰 환자의 종양을 평가할 때에는 저주파 탐촉자를 추가로 사용하는 것이 도움이 될 수 있다.
초음파 스캔 범위는 갑상선 전체와 모든 경부 림프절 구획을 충분히 포함해야 하며, 갑상선과 목표 종양의 횡단(transverse) 및 종단(longitudinal) 영상, 회색조(grayscale)와 도플러(Doppler) 영상을 모두 획득해야 한다. 정확한 종양 크기 측정과 함께 육안적(gross) 갑상선외 침범이나 림프절 전이가 있는지 평가하여 AS의 적합성을 판단해야 한다.
2) 종양의 측정
초음파는 비침습적이며 반복 측정이 가능한 장점이 있지만 석회화에 의한 음영(shadowing)과 갑상선염에 의한 이질적인 실질(heterogenous parenchyma) 등은 정확한 종양의 크기 측정을 방해할 수 있어 주의를 요한다. 또한 다른 영상 검사에 비해 관찰자 내(intra-observer) 및 관찰자 간(inter-observer) 판독의 차이가 클 수 있기 때문에 종양 진행(tumor progression) 등의 중요한 특징을 파악하기 위해 정확하고 일관되며 재현 가능한(reproducible) 초음파 시행 즉, 측정 과정의 표준화가 필수적이다.(6)
종양의 직경(diameter)과 부피(volume) 모두 종양 성장(tumor growth)을 평가하는 데 사용할 수 있으나, 3축(three-axis)의 측정값을 곱하여 계산하는 부피(volume)는 변동성이 더 커질 가능성이 있다.(7) 국내를 포함한 여러 가이드라인에서는 일관되고 재현 가능한 측정을 위해 ACR Thyroid Imaging, Reporting, and Data System (TI-RADS)에서 제안한 3축 측정 기법의 사용을 권장한다.(6,10)
종양의 크기 측정은 횡단 및 종단 영상에서 수행해야 하는데 횡단면에서 측정할 때는 횡단 영상 중 종양의 최대 직경이 보이는 단면을 선택해야 하며, 두 번째 측정값인 전후(anteroposterior) 직경은 동일한 영상에서 횡단 직경에 수직인 방향의 최대 길이를 측정해야 한다. 종단면은 갑상선의 중심 종축면(central longitudinal plane)에 평행해야 하며, 반드시 해부학적 시상면(true sagittal plane)과 일치할 필요는 없다. 탐촉자를 45° 기울이는 방법을 사용하여 횡단면 또는 종단면에서 종양의 최대 길이를 측정할 수도 있는데 이 방법은 비스듬히 위치한 결절(obliquely oriented nodules)의 크기를 재현성 있게 측정할 수 있는 장점이 있다. 결절에 테두리(halo)가 존재하는 경우, 크기 측정 시 테두리를 포함해야 한다.(15)
검사자는 초음파 장비의 부피 계산 기능을 사용하거나 아래와 같은 수식에 따라 수동으로 종양의 부피를 계산할 수 있다.
부피 = 횡단 직경 × 전후 직경 × 두미(craniocaudal) 직경 × 0.524
종양의 크기 측정은 최대 직경이 관찰되는 단면 및 위치에서 이루어지므로, 종양의 성장이나 형태 변화에 따라 측정 위치가 달라질 수 있다. 따라서 검사자는 연속적인 비교를 위해 동일한 방식으로 종양을 측정하고 보고해야 하며, 추적검사 시 이전에 측정했던 영상면을 동일하게 사용해야 한다.
다발성 종양을 가지고 있는 환자의 경우, 갑상선암이 존재하는 엽(lobe)에 두 개 이상의 결절이 동시에 존재할 수 있기 때문에 추적 초음파 검사 시 혼동하지 않기 위해 일관되고 세밀하게 위치를 기술해야 한다.
2. 특징
1) 적극적 감시의 적응증
대부분의 가이드라인에서 종양의 크기가 1 cm 이하이고, 세포 검사에서 공격적인 아형이 아니며, 육안적 갑상선외 침범의 위험이 없고, 임상적으로 림프절 전이나 원격전이가 없는 경우에 AS를 고려해야 한다고 권고하고 있다.(6-10) 그럼에도 불구하고 AS의 적응증에 대한 논의는 여전히 계속되고 있는데 지연 수술(delayed surgery) 시 종양 성장이나 림프절 전이가 있더라도 전체 생존율은 악화되지 않는다는 보고에 따라(16) AS의 적용 기준을 확장해야 한다는 제안이 제기된 반면,(17,18) 일부 연구자들은 다발성 종양, 임신, 갑상선기능항진증 등 잠재적 위험 인자를 가진 환자를 제외하기 위해 보다 엄격한 기준의 적용을 주장하였다.(19)
AS에 대한 경험과 연구 결과가 축적되면서 종양, 환자 그리고 의료진의 특성을 고려한 이상적(ideal), 적절(appropriate), 부적절(inappropriate)의 세 가지 범주로 구분하는 포괄적 평가 체계가 제안되고 있는데 대한갑상선영상의학회에서 초음파 소견에 따라 분류한 AS 적용 여부는 Table 1과 같다.(6) 이상적 후보군은 침습 가능성이 매우 낮고, 영상 추적도 용이하여 AS에 가장 적합한 군이고 적절한 후보군은 기술적으로 추적관찰이 다소 까다로운 경우를 의미하는데 종양 진행이 발생하더라도 치료 효과가 여전히 높기 때문에 AS를 지속적으로 시행하는 것이 권장된다. 반면에 부적절한 후보군은 AS 시행 시 지연된 수술로 인한 이환율 증가나 재발 위험이 높을 가능성이 있는 경우로 즉각적인 수술이 권장된다. 또한 AS 도중 새로운 초음파 소견이 나타나 기존의 ‘감시 적합’ 기준에 부합하지 않게 된 경우에도 수술 전환이 필요하다.
2) 갑상선외 침범 평가
원발 갑상선암이 직접적으로 주위 갑상선 피막(perithyroidal structures)을 침범하는 것으로 정의되는 갑상선외 침범은 병리학적으로만 확인되는 경미한(minor) 갑상선외 침범과 수술 중 육안으로 확인되는 육안적 갑상선외 침범으로 분류되는데 육안적 갑상선외 침범이 좋지 않은 예후와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
갑상선외 침범 평가가 필요한 종양은 전방과 후방 피막하(anterior/posterior subcapsular) 종양과 기관주위(paratracheal) 종양 세 가지이다.(21) 전방 피막하 종양에서 갑상선외 침범을 예측할 수 있는 초음파 소견으로는 피막 접촉(capsular abutment), 피막 소실(disruption), 돌출(protrusion), 그리고 근육 침범(muscle replacement) 등이 있다.(22) 이 중 피막 접촉, 피막 소실, 돌출만 있는 경우에는 반드시 즉각적인 수술이 필요하지 않지만 근육 침범소견을 보이는 갑상선암은 근육으로의 육안적 갑상선외 침범을 시사하는 고위험 특징으로 AS는 부적절하다. 주변 연조직으로 돌출되어 육안적 갑상선외 침범이 의심되는 후외측(posterolateral) 피막하 종양의 경우 AS가 부적절하다는 데 합의하였지만 후방 갑상선외 침범의 AS 관련 의미를 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.(6) 초음파로 경미한 갑상선외 침범을 정확히 구분하는 데는 한계가 있으므로 경미한 갑상선외 침범이 의심되는 저위험 갑상선암 환자를 대상으로 AS를 적용할 때 수개월 간격으로 두 번의 연속 초음파를 적용하는 등의 신중한 선택이 필요하다.
기관 주위 및 후내측(posteromedial) 피막하 종양의 경우, 갑상선암과 기관 또는 되돌이후두신경(recurrent laryngeal nerve, RLN) 사이의 관계가 AS 시행 여부를 결정하는 가장 중요한 요소 중 하나이다. 기관 침범의 위험은 갑상선암과 기관연골(tracheal cartilage) 사이의 접촉 각도(angle of contact)로 평가할 수 있다(Fig. 1). 종양과 기관 사이의 둔각(obtuse angle)은 기관 침범을 진단하는 데 가장 민감하고 정확한 기준으로 제시되어 왔다. 그러나 직각(right angle)과 둔각의 구분은 검사자 간 차이가 존재할 수 있으므로, 직각 또는 둔각 형태로 기관에 접촉한 기관주위 종양은 AS 적용에 부적절하다고 권고된다.(23) 아직까지 연구되지 않은 인자로 종양이 기관과 접촉하는 길이(length of contact)가 있는데 향후 종양이 기관과 접촉하는 길이와 각도를 함께 평가하면 기관 침범 위험 예측에 도움이 될 것으로 예상한다.
RLN 침범 위험은 종양과 기관식도고랑(trachea-esophgeal groove, TEG) 사이의 정상 갑상선 실질층(rim)의 존재 여부로 평가할 수 있다. 즉, 종양과 TEG 사이의 정상 갑상선 실질층이 존재하지 않으면 AS 대상에서 제외되어야 한다.(22) Newman 등(24)은 초음파에서 RLN 침범 소견이 없더라도, 기관 주위에 위치한 0.9 cm 이상의 PTMC는 RLN 침범 가능성이 있어 AS에 부적절하다고 보고하였다. 그러나 해당 연구에서 RLN 침범이 실제로 확인된 경우는 1 cm를 초과한 한 예밖에 없어 그 발생률은 매우 낮았다.
3) 경부 림프절 전이 평가
임상적으로 림프절 전이가 없는 PTMC 환자에서도 수술 후 림프절 전이가 약 10%-30%에서 보고된다.(25,26) AS 시행 전 경부 림프절에 대한 평가가 불충분하면, 이후 광범위한 경부 수술이 필요하게 되어 이로 인한 이환율(morbidity) 증가 및 삶의 질 저하를 초래할 수 있기 때문에 AS를 시작할 때와 추적 중에 중앙 및 측경부 구획 전체 림프절의 전이 여부를 주의 깊게 평가해야 한다.(10)
악성 림프절을 시사하는 대표적인 초음파 소견은 피질 고에코(cortical hyperechogenicity), 낭성 변화(cystic change), 고에코 점상 반사(echogenic foci), 비정상 혈류(abnormal vascularity), 지방문(fatty hilum) 소실로, 모두 높은 특이도와 예측력을 가진다.(27) 경부 림프절 평가에 있어 세침흡인세포검사와 티로글로불린(thyroglobulin) 측정 병용 검사는 결정적인 진단 결과를 제공한다.(28). 그러나 일부 림프절에서는 영상 소견과 세포검사 결과가 불일치할 수 있으며, 특히 초음파상 악성이 의심되나 세포학적으로는 양성으로 나온 림프절의 경우 악성 위험도가 22.9%로 비교적 높기 때문에, 영상 소견을 근거로 재생검(repeat biopsy)을 시행하여 림프절 전이 가능성을 확실히 배제해야 한다.(29) 생검으로 확인된 림프절 전이 또는 임상적으로 명백한 전이가 존재하는 경우에 AS는 금기이며 즉각적인 수술이 필요하다.
4) 종양의 진행
지금까지 발표된 여러 연구들에서 AS 중 종양 진행의 정의는 여전히 논란이 있지만 일반적으로 종양의 성장(growth), 육안적 갑상선외 침범, 림프절 전이 또는 원격 전이로 정의된다.(7) 종양 성장의 정의로 가장 많이 사용되는 기준은 종양 직경이 3 mm 이상 증가하거나 종양 용적이 50% 이상 증가하는 경우로, 국내에서는 종양의 한 차원에서 3 mm 이상, 또는 두 차원에서 각각 2 mm 이상 증가한 경우를 종양 성장으로 정의하였다.(30)
일부 가이드라인과 연구에서는 성장 기준을 한 번 충족해도 진행으로 간주하지만, 일본(7), 캐나다(10), 그리고 유럽(9) 지침에서는 연속된 두 번의 초음파 검사에서 기준이 충족될 때만 수술을 권고한다. 이는 초음파를 이용한 종양 크기 측정 시 관찰자 간 및 관찰자 내 변동성과 한때 성장 기준을 충족한 종양이 이후 크기가 감소할 가능성 때문으로 해석된다.(31)
종양 성장의 판단은 단순한 크기나 용적 증가 뿐 아니라 증가 속도, (특히, 1-2년내 급속 성장 여부) 동반된 다른 악성 소견 존재 여부도 함께 고려해야 한다.
AS 중 새로운 종양이 발견된 경우 초음파 위험도 분류(risk stratification system)에 따라 평가한다. TI-RADS 5의 고위험 종양이면서 1 cm 이하일 경우 생검 없이 AS를 지속할 수 있지만, 새로운 고위험 종양이 AS에 부적절한 초음파 소견을 보이는 경우에는 생검을 시행해야 한다고 권고하고 있다.(6)
3. 시행 간격
AS를 진행할 때 적절한 초음파 시행 추적 간격은 환자의 위험도, 종양의 위치, 크기 그리고 환자 순응도(compliance) 등에 따라 정해질 수 있다. 이와 관련된 비교 연구는 아직 보고되지 않았지만 대부분의 연구에서 첫 2년 간은 6개월마다, 이후에는 매년 1회 검사하도록 계획하였다.(18,32)
최근 Lee 등(30)의 연구에 따르면 종양의 진행 사례가 추적 관찰 기간 전반에 걸쳐 산발적으로 관찰되었다고 보고하였으며, 림프절 전이의 발견이 종양 크기 변화 양상이나 부피 변화와 관련이 없고 발생 시점 또한 다양하게 나타났다는 연구도 있었다.(18) 따라서 현재까지 원발 종양의 안정성이 유지되는 경우에도 추적 검사 간격을 2-3년으로 더 연장할 수 있는 근거는 없다.
이러한 연구 결과들을 바탕으로, AS의 초기 1-2년간은 6개월 간격의 추적 관찰, 그 이후에는 정기적인 연 1회 추적 관찰을 권고한다. 다만 초음파에서 관찰된 종양의 성장 양상에 따라 전문의의 판단 하에 단기 추적을 시행할 수도 있다.
4. 수술로의 전환
AS 시행 도중 수술로의 전환 여부는 환자의 선호도를 충분히 고려하여 신중한 상담 후 결정되어야 한다.
수술 전환 시점에 대해 일본은 환자의 선호도를 고려하여 종양이 13 mm에 도달할 때까지 AS를 지속할 것을 권고하고 있다.(7) 이는 10 mm 크기의 PTMC에서 3 mm 증가가 발생하면 13 mm 크기의 종양이 되기 때문이다. 또한 2차원(2 × 2 mm) 증가 기준을 고려하면 10 mm PTMC가 각 차원에서 2 mm씩 증가할 경우 종양은 두 방향에서 각각 12 mm가 된다. 또한 종양 부피 50% 이상 증가도 수술 전환의 중요한 지표가 될 수 있는데 일반적으로 관찰자 간 및 관찰자 내 변동성을 고려하여, 이 기준이 최소 6개월 이상의 간격을 두고 연속된 두 번의 관찰에서 충족될 경우 수술을 권장한다.
종양의 크기 또는 부피 증가 이외의 다른 진행 양상이 관찰될 경우(예: 육안적 갑상선외 침범, 림프절 전이, 기관 또는 RLN 침범 의심 등) AS에서 수술로의 전환을 고려해야 한다. 또한 생검 없이 AS를 시작한 고위험 종양이 AS 중 크기 증가를 보이는 경우 생검을 시행하는 것이 바람직하다.(6)
결 론
AS는 저위험 갑상선암의 치료에 있어 수술적 치료 외에 실행 가능하고 신뢰할 수 있는 치료 방법이다. 하지만 암의 진행 위험이 존재하기 때문에 최적의 치료 결정을 내리기 위해서 질병의 범위를 정확히 평가하는 것이 매우 중요하다.
초음파는 AS 대상군 선정과 추적 관찰 중 진행 평가 그리고 수술 전환 판단에 있어 핵심적 역할을 담당하는 가장 중요한 영상 검사이다. 그러나 관찰자 간 판독의 차이가 있을 수 있는 등의 일부 한계가 있을 수 있기에 정확한 환자 선택과 추적 관찰을 위한 체계적인 문서화, 표준화된 초음파 검사 기법 및 일관된 판독 기준 확립이 필수적이다. 향후 초음파 기술, 데이터 저장 및 인공지능과 같은 진단 도구의 발전이 이루어진다면 보다 다양한 임상 환경에서 환자 맞춤형 치료 전략으로 AS를 효과적으로 적용할 수 있을 것으로 생각한다.
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