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INTRODUCTION
2016년 이전 과거에는 인터페론(interferon, IFN)을 C형간염에 대한 1차 치료로 사용해 왔었다. 하지만 IFN 사용은 치료 자체와 관련한 부작용도 많으며, 반응률도 40–70%로 낮았고, 재발도 자주 일어나기 때문에 C형간염은 난치병의 대상으로 간주되어 왔다. 해결되지 않은 만성 C형간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)의 감염은 간경변증과 간세포암종(hepatocellular carcinoma, HCC) 발생의 주요 위험 인자 중 하나가 되었다[1,2]. 2016년 이후 직접 작용 항바이러스제(direct-acting antivirals, DAAs)가 개발되며 사용됨에 따라 HCV 치료에 혁신적인 변화가 생겨 대부분의 환자군에서 95% 이상의 지속적 바이러스 반응(sustained virologic response, SVR) 달성을 기록하고 있다[3]. 많은 홍보와 사전 검사로 조기에 대상자를 발견하여 치료를 하고 있으나, 이미 HCC가 발생한 환자에서의 DAAs 치료 효과에 대해서는 아직 논란이 존재한다. 이로 인해 아직까지 HCC 환자의 DAAs 치료에 대해서는 유럽과 미국 가이드라인에서 치료 방법과 시기에 대해 명확하게 제시하지 못하고 있다[3,4]. 본 종설에서는 최근 업데이트된 연구 결과들을 소개하며 C형간염과 이로 인한 HCC 환자에서의 DAAs 치료 전망을 소개하고자 한다.
MAIN SUBJECTS
DAAs 치료 이후 HCC 재발에 대한 논란
초기 스페인에서 C형간염 및 HCC 환자 58명의 DAAs 치료에 대한 효과를 보고하였다. 간절제술, 고주파열치료술, 경동맥 화학색전술(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)을 시행받고 완전 관해(complete remission, CR) 혹은 반응을 확인한 사람을 대상으로 하였고, DAAs 치료 후 평균 5.7개월간의 추적기간 동안 27.6%에서 HCC가 재발하였다. HCC 치료 이후 DAAs의 투약까지의 기간은 평균 11개월이었으며, DAAs 치료와 HCC 재발까지의 기간은 평균 3.5개월로 단기 재발률을 높은 수준으로 보고하였다[5].
2016년 발표된 이탈리아 코호트 연구에서는 기존에 HCC가 있던 56명의 환자와, 추적기간 중 새로 HCC가 확인된 26명의 환자를 포함하여 총 81명을 대상으로 DAAs 치료를 한 결과, DAAs 치료와 HCC의 재발은 다변량 분석 이후 유의하지 않은 것으로 보고하였다[6]. Cabibbo et al. [7]은 HCC에 대해 CR을 달성한 환자 143명에게서 DAAs 치료 후 SVR 96%의 성적을 보여주었으나, 24명의 환자에서 nodular pattern (83%), infiltrative pattern (17%)의 HCC 재발을 보고하여, HCC 환자에서 DAAs 치료 후에는 재발 위험이 높고 공격적인 패턴으로 발병한다고 하였다. DAAs 도입 초기에 이러한 상반된 보고들로 인해 일부 연구자들은 DAAs 치료가 오히려 HCC 재발을 증가시킬 수 있다고 주장하면서, HCC가 있는 환자군에서의 DAAs의 치료 안전성과 효과에 대한 우려를 제기하였다[5]. 이러한 것들의 기전에는 면역제거의 가설이 배경으로 제시되었다[8]. DAA 치료 이후 HCV의 급속한 제거는 IFN 자극 유전자와 자연살해세포 기능의 급격한 감소를 유발하여 면역감시 체계를 붕괴시킨다는 것을 근거로 주장하였는데, 이는 미세종양세포의 성장을 억제하는 면역 감시 기능을 약화시킨다는 것과 연결되어 간암의 조기 재발과 공격적인 모습을 보이는 것과 관련 있는 인자로 설명되기도 하였다[9].
DAAs 치료가 HCC 환자에 미치는 생존 및 재발률 개선 효과
하지만 시간이 지날수록, DAAs를 통한 HCV 제거가 간세포 손상을 줄이고 간 기능을 개선하는 기전에 기반하여 HCC 환자에서도 전체 생존율 향상에 기여할 수 있음을 보여주는 연구들이 나오게 되었다. 유럽에서 대규모로 연구된 ANRS CO22, CO12, CO23 각각의 세 코호트에서 간암 과거력이 있는 환자를 대상으로, DAAs 치료군과 치료를 받지 않은 그룹을 비교, 세 코호트 각각에서 종양 재발률의 차이는 없었으며[10], 초기에 시행된 연구들보다 더 많은 대상자를 포함한 대규모 다기관 북미 코호트 연구에서도 DAAs 치료 그룹과 그렇지 않은 그룹의 HCC 재발률의 차이가 없었고, 오히려 치료군이 비치료군에 비해 더 높은 생존율을 보여주었다[11]. 이를 근거로 HCC가 있는 C형간염 환자에서 간경변증의 진행을 막고 생존기간을 향상시키기 위해 적절한 시점에 DAAs 요법을 시행하는 것이 이득이 될 것이라는 주장도 제기되었다[12]. 이 상반된 결과들은 HCC 환자에서의 HCV 치료 전략에 대한 합의 부족으로 현재까지 이에 대해 명확하게 제시하고 있는 가이드라인은 없다.
이러한 불확실성은 진료 상황에 임상가들에게 많은 고민과 제약이 되어 왔다. 실제로 아직까지 HCC가 있는 C형간염 환자에게서 DAAs 치료에 대한 보험 적용 및 시작, 그 이후 추적기간 등에 대한 기준은 지역, 국가별로 차이가 있는데[3,4,12,13], 한국에서는 활동성 HCC가 있는 C형간염 환자에게 DAAs 사용에 대한 보험 적용이 실제로 어렵다. 그럼에도 불구하고, DAAs 처방으로 인한 HCV의 치료 즉, 바이러스의 제거는 간기능 저하의 예방과, 섬유화 진행 억제, 그리고 근치적 치료를 받은 환자에서의 de novo HCC 발생률, 혹은 재발률 감소를 통해 장기적인 이점을 제공할 수 있다는 이론적인 근거가 있기에[13] HCC 환자에게서 DAAs 치료가 가장 효과적이고 부작용이 적으며, 명확한 이득을 줄 수 있는 시기에 대해 정립이 잘 된 연구들이 필요하다.
HCC 환자에서의 DAAs 치료 성공률(SVR): 문헌 고찰
2017년 Prenner et al. [14]이 발표한 연구에 따르면, C형간염으로 인한 간경변증 환자를 대상으로 DAA 치료를 시행한 결과, HCC가 있던 그룹과 없던 그룹의 치료실패(=SVR 획득 실패)율이 각각 21% 대 12% (p = 0.009)로 유의한 차이가 있었으며, 특히 치료 당시 종양이 있었을 경우 치료실패율이 43%까지 달하는 것으로 보고하였다. DAA 치료 인자와 관련한 다변량 분석 결과 활동성 종양이 있는 경우 DAAs 치료 실패에 유의미한 위험 인자임이 확인되었다.
Beste et al. [15]의 연구에서는 DAAs 치료를 받은 17,487명을 HCC가 없는 그룹, DAAs 치료 전 HCC 진단을 받은 군, DAA 치료 전 간이식을 받은 세 그룹으로 분류했을 때 SVR이 각각 91%, 74%, 94%로 나타나 HCC가 있는 상태에서 DAAs 치료성공률은 낮음을 보여 주었다. 이 연구에서는 HCC가 있다 하더라도 간이식을 받은 이후 DAAs 치료의 SVR 달성 비율이 94%에 달하는 것으로 보고하여, HCC가 진단된 C형간염 환자는 기회가 되면 간이식을 받고 치료를 하는 것이 좋은 전략임을 알 수 있다.
반면 가장 최근 2025년 대만에서 발표된 후향적 연구에서는, HCC에 대해 반응을 보인 그룹과 HCC가 남아있는 그룹의 DAAs 치료 성적에 대해 SVR을 각각 97.3%와 92.1%로 아주 우수하게 보고하였다[16]. 최근에도 여러 결과가 일치하지 않고 상반됨에 따라 남은 HCC의 상태에 따라 SVR 획득 여부는 명확한 결론을 내기 어려우나, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) 기준에 따른 HCC 0-A 상태에서 초기 치료로 HCC의 완전반응 결과를 보인 경우에는 DAAs로 인한 SVR 달성이 양호할 것으로 추론해 볼 수 있다.
BCLC B/C 단계에서의 DAAs 치료 현황
BCLC B 단계의 HCC의 경우 TACE의 적응증이 된다. Beste et al. [15]의 연구에서 미국 재향군인 의무 기록을 분석한 결과 TACE를 받았던 244명에서 DAAs 요법의 SVR 달성률은 70%로 비교적 낮았으나, 이 연구에서는 HCC 치료 후 잔존암 여부에 관한 자료가 없었다. 반면, 북미 다기관 연구에 따르면, TACE 치료 후 완전반응을 보인 126명에게 DAAs 요법을 시행하였을 때 112명이 SVR에 도달하여 치료 성공률은 89%였다[11]. 대만에서 발표한 연구에 따르면, TACE를 받은 환자군 중 잔존암이 없었던 46명은 모두 DAAs 치료 후 SVR을 달성하였고, 잔존암이 있었던 24명 중 22명(92%)에서 SVR을 보여 고무적인 치료 성적을 보여 주었다[17]. 따라서, TACE 후 완전 혹은 부분반응을 보여 장기 생존이 예상되는 경우 간기능을 개선하여 추가적인 암 치료가 이루어질 수 있도록 DAAs 치료를 고려해 볼 수 있다.
문맥침범이 있거나 원격전이가 있는 진행성 HCC 환자에서 DAAs 치료성적에 관한 자료는 극히 제한적이지만, 앞서 소개한 연구 중 진행성 간암을 대상으로 소라페닙으로 치료한 그룹에서 SVR 달성률을 59%로 낮게 보고한 바 있다[15]. 또 다른 진행성 HCC 환자에게서 DAAs 치료성적을 보고한 한 연구에 따르면, 국소치료나 전신요법 후 종양이 진행한 경우에는 치료실패(SVR 획득 실패)와 관련이 있는 위험인자로 분석되었다[18]. 아직까지는 여러 연구들이 제한된 경우에 대해서만 발표하고 있고, 진행성 HCC가 있을 경우에 DAAs 치료가 시행된 경우가 많지 않기에, 향후 이러한 그룹에서 DAAs 치료가 환자의 생존에 영향을 미치는지에 관해서는 추가 연구가 필요하다.
우리나라에서도 건강보험공단 데이터를 기반으로 C형간염과 관련된 HCC 환자에게서 DAAs의 치료 효과를 보고한 연구가 있다. 이 연구에서는 100명의 HCC 환자에게서 DAAs 치료를 시행하였고 88%의 SVR 달성을 보고하였다. 대상자 중 27%에서 간암 재발을 확인하였고 DAAs 치료를 받은 그룹이 시행하지 않은 그룹에 비해 생존율이 더 높은 것으로 보고하였다[19]. 하지만 국내 연구는 아직까지 보험적용을 받는 기준이 제한된 경우가 많아, 대상 집단은 간암 및 간경변증과 관련한 질병 부담이 적은 그룹에서만 선별적으로 DAAs 치료가 시행되었을 가능성이 높아 선택 편향이 존재할 가능성이 있다. 여러 결과들이 보고됨에 따라 2019년, 미국가이드라인에서는 권고수준을 다소 완화한 전문가 단체 의견의 형태로 가이던스를 제시하였는데, DAA 치료 자체가 간암 발생과는 연관성이 높지 않을 것이라는 의견을 명확하게 제시하였으며[12], 초기 HCC에서 간절제 혹은 경피적 국소치료법으로 근치적 치료가 가능한 경우에는 치료 후 4–6개월 뒤 computed tomography나 magnetic resonance imaging으로 완전반응을 확인한 후에 DAAs 치료를 시작하는 것을 권고한다는 것을 포함하였다[11,12].
DAAs 치료와 HCC 재발 및 생존율: 메타분석 고찰
이러한 주제에 대해 4편의 메타분석이 발표되었다. Ji et al. [20]이 발표한 2019년 메타분석에서는 총 49편의 연구, 39,042명의 환자(HCC 환자는 3,341명)를 포함하여 HCC의 유무에 따른 SVR 차이를 분석하였다. HCC 환자에서의 SVR률은 89.6% (95% confidence interval [CI] 86.8–92.1%, I2 = 79.1%)로, HCC가 없는 환자군의 93.3% (95% CI 91.9–94.7%, I2 = 95.0%)에 비해 유의하게 낮았다(p = 0.0012). 특히 활성 종양이 존재하는 경우 그렇지 않을 경우와 비교하여 SVR률이 더 낮았으며(92.6% vs. 73.1%, p = 0.002), 간이식 여부나 사용된 항바이러스제 종류에 따라서도 차이를 보였다. 이는 DAAs 치료가 HCC 환자에서도 효과적일 수 있으나, 일부의 경우에서 치료 실패가 발생할 수 있음을 시사한다.
반면, Saraiya et al. [21]이 발표한 연구에서는 총 24편의 연구를 종합하여 1,820명의 환자의 DAAs 치료 후 HCC 재발률을 평가하였다[21]. 분석 결과, DAAs 치료군의 재발률은 연구마다 다르나 많게는 59%까지로 다양한 범위로 보고하고 있었으나, 전반적으로 24.4% (95% CI 18.4–30.4%)로 보고되었다. 그 중 77.8%의 재발 환자는 조기에 발견되었고, 그 중의 64.7%는 완치의 목적으로 치료를 시행 받았다.
Sapena et al. [22]이 발표한 2021년 메타분석은 총 977명을 포함한 21편의 연구를 기반으로 하였으며, DAAs 치료로 이후 간암의 재발률과 사망률을 각각 20명/100 PY (95% CI 13.9–29.8, I2 = 74.6%)과 5.7명/100 PY (95% CI 2.5–15.3, I2 = 54.3)로 보고하였으며 재발에 관한 위험인자에 DAAs 노출 여부는 포함되지 않음을 밝혔다. 또한 간암에 대한 CR 확인 이후부터 DAA 치료까지 걸린 기간을 3개월, 6개월, 12개월로 나누어 분석하였으나 DAAs 노출은 재발에 관련이 없었고, 전체 생존율 또한 DAAs 치료군에서 다소 낮은 것으로 보고되었으나(RR = 0.51, 95% CI 0.22–1.8; p = 0.11) 유의미한 차이를 확인하진 못하였다.
가장 최근 Liu et al. [23]이 시행한 2022년에 발표된 메타분석에서 23개의 코호트 연구를 포함하여 총 3,017명의 환자를 분석하였으며, DAAs 치료가 HCC 재발률과 전체 생존율에 미치는 영향을 분석하였다. DAAs 치료를 받은 환자들은 치료를 받지 않은 환자들에 비해 HCC 재발 위험이 유의하게 낮았으며(adjusted HR = 0.55, 95% CI 0.41–0.74; I2 = 66.6%), 전체 생존율 또한 개선된 것으로 보고하였다(adjusted HR = 0.36, 95% CI 0.16–0.83, I2 = 90.7%). 특히, DAAs 치료 후 SVR을 달성한 환자들은 SVR을 달성하지 못한 그룹에 비해 HCC 재발률이 낮았고(HR 0.37, p = 0.017), 사망률도 감소하였다(HR 0.17, p = 0.001). 따라서 SVR이 예후 향상에 중요한 인자임을 확인하였다.
이러한 메타분석들을 종합해보자면, DAAs 치료가 HCC 환자에서 HCV를 제거하는 데 있어 비교적 높은 SVR 달성률을 보이며, 특히 CR 또는 비활성 병변 상태에서 더 효과가 좋음을 시사하고 있다. 일부 연구에서는 잔존암 혹은 활성화된 간암이 남아 있을 때 SVR 달성률을 낮게 보고하였으나, HCC 재발 위험도와 전체 생존율 측면에서는 DAAs 치료가 유의한 보호 효과를 갖는다는 것이 공통된 결론이다. 각 메타 분석에서 보고한 평균적인 간암 재발 위험은 DAAs 치료 이후 HR 0.55–0.61로 나타나 환자들의 생존에 긍정적 영향을 미쳤다(Table 1). 특히 SVR 달성이 예후 개선과 밀접하게 연관되어 있다는 점은 향후 환자 선별 및 치료 시기 결정에 중요한 기준으로 작용할 수 있겠다.
CONCLUSION
DAAs 치료는 HCC가 동반된 C형간염 환자에서 효과적인 바이러스 치료 수단이며, 일부 조건에서는 SVR률이 감소할 수 있으나, 전반적으로 간암 재발률과 사망률을 낮추는 데 기여할 수 있는 가능성을 보여주고 있다. 특히 근치적 치료 후 CR 상태에서 DAAs 치료는 높은 SVR과 더불어 생존율 개선 효과까지 기대할 수 있다. 최근 2025년 대한간학회 C형간염 진료 가이드라인이 개정되어, 수술, 국소 절제술에서 완전 반응을 보이거나, TACE 치료 후 완전 반응 또는 이에 가까운 부분 반응을 보임이 확인되면 DAAs 치료를 고려하도록 권고안이 개선되었다. 그럼에도 불구하고, 활동성 종양이 존재하거나 BCLC B 이상으로 진행된 환자에서는 치료 실패율이 상대적으로 높아 치료 시기와 적응증에 대한 명확한 전략이 필요하다. 또한 아직까지 이들 환자에 대한 보험 적용 여부에 합의가 도출되지 않아, 이에 대한 근거 마련이 절실하다. 향후에는 DAAs 치료 시기의 최적화, 병변의 활성도 및 환자의 간기능 상태를 기반으로 한 맞춤형 치료전략 수립이 필요하며, 장기 추적연구를 통해 DAAs 치료가 실제 임상에서 간암 환자의 재발 예방 및 생존율 개선에 얼마나 기여할 수 있는지를 명확하게 규명할 필요가 있다. 이러한 근거들이 축적될수록, 간암이 동반된 C형간염 환자에게 있어 DAA 치료는 보다 표준화된 전략으로 자리잡게 될 것이다.
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