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서론
고령층에서의 만성 질환은 단순한 개인 건강 문제를 넘어 사회 전체의 의료ㆍ경제적 부담으로 대두되고 있다. 대표적인 질환 중 하나가 당뇨병이며, 특히 고령 당뇨병환자에서 나타나는 다양한 합병증은 건강 수명을 단축시키는 주요 요인으로 작용한다. 당뇨병환자에서 주목할 만한 문제 중 하나는 바로 근골격계의 구조적 약화와 이에 따른 골다공증 및 골절 위험의 증가이다[1,2]. 특히 고령의 당뇨병환자에서 발생하는 골다공증은 단순한 골량 감소뿐 아니라, 골질의 저하와 골 미세구조의 불균형으로 인해 골절의 위험성이 비당뇨병환자보다 훨씬 높다[3]. 더욱이 당뇨병환자는 골절이 발생할 경우 회복 속도가 느릴 뿐 아니라, 골절 이후 사망률 증가와도 밀접하게 연관되어 있다[4]. 골다공증은 일반적으로 폐경, 노화, 스테로이드 사용, 신장질환 등 다양한 요인에 의해 발생하는데, 당뇨병 역시 골 건강에 독립적인 영향을 미치는 만성 질환으로 점차 인식되고 있다. 특이하게도 2형당뇨병 환자에서는 골밀도가 정상이거나 오히려 높은 경우에도 골절 위험이 증가하는 ‘역설적 현상’이 관찰되고 있으며, 이는 당뇨병환자에서 단순한 골밀도 측정으로는 포착되지 않는 골질 저하 및 미세구조 이상이 존재함을 시사한다[5]. 반면, 1형당뇨병 환자에서는 상대적으로 젊은 연령대에서 골밀도 자체의 감소가 빈번하게 관찰되며, 이 역시 골절의 주요 원인 중 하나로 제시되고 있다[6]. 이러한 역학적 연관성 외에도 당뇨병과 골질환 사이의 병태생리학적 연계를 이해하려는 연구들이 지속적으로 수행되고 있다. 고혈당 상태는 골세포 내 단백질에 최종당화산물(advanced glycation end products, AGEs)을 축적시켜 골기질의 구조적 안정성을 저하시킨다[7]. 동시에 인슐린저항성[8], 미세혈관병증, 비만과 관련된 아디포카인 변화 등도 골의 재형성 능력을 방해하여 골강도를 약화시키는 복합적 기전을 유발한다. 나아가 당뇨병 치료제 중 일부는 골대사에 부정적 영향을 미치기도 하며, 약제 선택 시 환자의 골 건강 상태를 고려해야 하는 필요성이 점점 커지고 있다. 본 글에서는 당뇨병과 골질환 간의 연관성에 대해 최근의 역학적, 병태생리학적, 진단적, 치료적 관점에서 고찰하고, 당뇨병환자에서 골다공증 및 골절의 위험 인지와 관리의 필요성을 강조하고자 한다.
본론
1. 당뇨병환자에서 골다공증 및 골절 위험의 역학적 특성
당뇨병은 전통적으로 미세혈관 및 대혈관합병증, 신경병증 등의 문제에 초점을 두고 관리되어 왔으나, 최근에는 골격계 건강에 대한 영향 역시 중요한 임상적 주제로 대두되고 있다. 특히 고령의 2형당뇨병 환자에서 골다공증 및 골절의 유병률이 유의하게 증가하고 있음이 다양한 대규모 역학 연구에서 일관되게 보고되고 있다. 예를 들어, 국내 연구에 따르면 2형당뇨병 환자에서 고관절 골절의 위험은 남성에서 약 1.8배, 여성에서 1.7배 증가하며, 특히 50세 이상 연령대에서는 상대위험이 2.5배 이상 상승하는 것으로 나타났다[9]. 이는 단순한 골량 감소만으로는 설명되지 않는 당뇨병 고유의 골 대사 이상을 시사한다. 또한 발목, 근위 상완골 등에서도 골절 빈도가 증가하는 것으로 보고되어, 고령 당뇨병환자에서는 전신적 골 건강 관리가 필수적임을 보여준다. 1형당뇨병의 경우, 청장년층에서의 발병과 인슐린결핍 상태가 골밀도 감소에 직접적으로 작용하여 고관절 및 척추 골절 위험이 더욱 현저하게 증가한다[10-12]. 하지만 일부 연구에서는 골밀도 감소와 골절 위험 간의 직접적인 상관관계가 불분명하게 나타나기도 하며, 이는 개별 연구의 대상 특성, 질병 지속 기간, 혈당조절 상태 등의 이질성에 기인할 수 있다. 이러한 점은 당뇨병환자에서 골절 위험의 개인화된 평가의 필요성을 강조한다.
2. 당뇨병과 골질 저하 간의 병태생리적 기전
당뇨병은 골대사에 있어 단순한 한 가지 기전보다는 다양한 대사적, 호르몬적 경로들이 상호작용하며 골질 저하를 유발하는 복합적인 병태생리를 보인다. 대표적으로 만성 고혈당 상태에서 생성되는 AGEs는 뼈의 주된 구성 요소인 콜라겐 섬유에 축적되어 그 탄성과 연성을 저하시킨다. 이는 골기질의 기계적 강도를 약화시키고, 골절에 대한 취약성을 증가시킨다. 더불어 AGEs는 osteoblast의 분화 및 기능을 억제하고, 동시에 osteoclast의 활성을 촉진함으로써, 결과적으로 골형성은 감소하고 골흡수는 증가하는 불균형 상태를 초래한다. 또한, 2형당뇨병에서 흔히 동반되는 인슐린저항성은 골 성장에 중요한 역할을 하는 인슐린의 작용을 저해하고, 이에 따라 osteoblast 활성 저하가 발생한다[8]. 당뇨병환자에서 흔히 관찰되는 복부 비만은 저등급 만성 염증 상태를 유발하며, 이로 인해 IL-6, TNF-α 등의 염증성 사이토카인 분비가 증가한다. 이러한 사이토카인들은 osteoclast 분화를 자극하고 골흡수를 촉진하는 방향으로 작용한다. 더불어, 지방조직에서 분비되는 렙틴, 아디포넥틴 등 아디포카인의 불균형 역시 골세포의 생리적 균형을 무너뜨리고 골재형성(bone remodeling)을 저해하는 중요한 요인으로 작용한다[13]. 여기에 더해, 당뇨병의 전형적 합병증으로 알려진 당뇨병망막병증, 당뇨병신경병증, 당뇨병신장질환 등과 같은 미세혈관병증은 골 조직으로의 혈류 공급을 저하시켜 골형성과 회복 능력을 약화시킨다. 이러한 혈류 장애는 당뇨병환자에서 골절 치유 지연과 골재형성 실패로 이어질 수 있다. 또한 말초 신경병증에 따른 감각 저하, 시력 저하, 균형 감각 이상 등은 낙상 위험을 가중시키고, 이로 인해 당뇨병환자에서 골절의 발생 가능성이 이중으로 높아진다.
3. 당뇨병환자에서의 골질 평가와 진단의 한계
현재 임상에서 사용되는 골다공증 진단 및 골절 위험 예측 도구의 대부분은 이중에너지방사선흡수측정(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)을 이용한 골밀도 수치를 기준으로 한다. 그러나 2형당뇨병 환자에서는 골밀도가 정상 범위이거나 오히려 증가된 경우에도 주요 부위에서 골절이 빈번하게 발생하는 역설적 현상이 보고되고 있다[5]. 이는 골절 위험이 단순히 골량에 의해서만 결정되지 않으며, 골질, 미세구조, 골대사율 등 다양한 요인이 복합적으로 작용한다는 점을 시사한다. 그럼에도 불구하고 현재의 진단 체계는 당뇨병환자의 이러한 특수성을 충분히 반영하지 못하고 있어, 실제 임상에서는 골절 위험이 과소평가될 수 있다. 이에 따라 최근에는 골질과 미세구조 평가를 보완할 수 있는 다양한 지표들이 연구되고 있다. 대표적인 예로, Trabecular Bone Score (TBS)는 DXA로 획득한 영상 데이터를 기반으로 하여 골소주의 미세구조를 간접적으로 평가할 수 있는 방법으로, 2형당뇨병 환자에서 낮은 TBS 수치는 골질 저하와 유의한 상관관계를 보이며 골밀도와 독립적으로 골절 위험을 예측하는 데 유용한 보조 지표로 활용될 수 있다[14]. 또한 고해상도 말단부 정량컴퓨터단층촬영(high-resolution peripheral quantitative computed tomography)은 피질골 및 해면골의 정밀한 구조적 평가가 가능하며, 2형당뇨병 환자에서의 cortical porosity의 증가, trabecular thinning 등 구조적 취약성을 정량화하는 데 중요한 역할을 한다[15,16]. CTX (C-terminal telopeptide of type I collagen), P1NP (procollagen type I N-terminal propeptide), osteocal-cin 등의 골전환 표지자들은 당뇨병환자에서 대체로 감소된 수치를 보이며, 이는 전형적인 low bone turnover를 나타낸다[17]. 그러나 이들 표지자의 임상적 활용에는 한계가 있으며, 진단적 기준치가 명확하지 않고, 일관된 결과가 보고되지 않는다는 점에서 해석 시 주의가 요구된다. 결과적으로, 당뇨병환자의 골질 평가를 위해서는 골밀도 외에도 미세구조, 골대사 지표 등을 종합적으로 고려한 접근이 필요하다.
4. 당뇨병 약제와 골대사 간의 상호작용
당뇨병은 혈당조절을 위한 다양한 약제의 장기적 사용이 요구되는 만성 질환으로, 일부 당뇨병 치료제는 골대사에 직ㆍ간접적인 영향을 미칠 수 있다는 점에서 약제 선택 시 골 건강에 대한 고려가 필요하다[16]. 티아졸리딘다이온(thiazolidine-dione, TZD) 계열 약제는 대표적으로 골대사에 부정적인 영향을 미치는 약물로 알려져 있다. 이 약제는 PPAR (peroxi-some proliferator-activated receptor) gamma 경로를 통해 지방세포의 분화를 촉진하는 동시에 osteoblast의 분화를 억제하고, osteoclast의 활성을 증가시키는 기전을 통해 골형성을 억제한다[18]. 따라서 TZD 계열 약제를 장기 복용 중인 고위험군에서는 주기적인 골밀도 평가 및 골절 예방 전략이 필요하다. SGLT2억제제(sodium glucose cotrans-porter 2 inhibitor)는 초기에 일부 임상시험에서 골절 위험 증가와 관련된 우려가 제기되었으나, 이후 수행된 대규모 연구에서는 유의한 연관성이 일관되게 관찰되지는 않았다[16]. 다만, 이들 약제가 유발할 수 있는 탈수, 저혈압, 일시적인 체중감소 등의 간접적인 요인은 낙상 위험 증가를 통해 골절 발생에 영향을 미칠 수 있어 임상적 사용 시 주의가 필요하다. GLP-1수용체작용제(glucagon-like peptide-1 receptor agonist) 및 DPP-4억제제(dipeptidyl peptidase-4 inhib-itor)는 비교적 골대사에 중립적인 약제로 평가되고 있다. 일부 동물모델에서는 osteoblast 활성을 증가시키고 골질을 개선하는 가능성이 제시되었으나, 현재까지 이를 뒷받침하는 임상 근거는 제한적이다[19,20]. 그럼에도 불구하고 이들 약제는 골격계에 부정적 영향을 미치지 않는 것으로 평가되며, 골다공증 고위험군에서도 비교적 안전하게 사용할 수 있을 것으로 판단된다.
한편, 당뇨병환자에서 골절 예방을 위해 사용되는 bisphosphonate 및 denosumab과 같은 antiresorptive agents는 비당뇨병환자와 유사한 수준의 골밀도 증가 및 골절 위험 감소 효과를 보이는 것으로 보고되었다. 이는 당뇨병환자에서도 이러한 약제가 효과적으로 작용할 수 있음을 의미하며, 골다공증 치료에 있어 당뇨병의 존재 여부가 치료 반응을 제한하지는 않는다는 근거를 제공한다. 실제로 여러 연구에서 bisphosphonate나 denosumab을 사용한 2형당뇨병 환자에서 골밀도 향상뿐 아니라 고관절 및 척추 골절의 유의한 감소 효과가 확인되었다[21]. 결과적으로, 당뇨병환자의 약물 치료 시에는 혈당조절 효과뿐 아니라 골 건강에 미치는 영향까지 종합적으로 고려하여 약제를 선택하는 것이 바람직하며, 특히 골절 고위험군에서는 골대사에 대한 영향이 비교적 적거나 긍정적인 약제를 우선적으로 고려하는 것이 임상적으로 권장된다.
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