A Literature Review and Preliminary Study on Proteomic Research Associated With the Therapeutic Mechanism and Efficacy of Electroconvulsive Therapy in Schizophrenia Patients

Jiseon Jang; Minah Kim; Dohyun Han; Woncheol Kim; Junsoo Kwon

doi:10.16946/kjsr.2025.28.1.19

Journal List > Korean J Schizophr Res > v.28(1) > 1516090773

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조현병 환자에서 전기경련요법의 치료 기전 및 효과와 연관된 단백체 연구에 대한 문헌 고찰 및 예비 연구 결과

Review

Korean J Schizophr Res 2025;28(1):19-28.

Published online: 29 April 2025

DOI: https://doi.org/10.16946/kjsr.2025.28.1.19

조현병 환자에서 전기경련요법의 치료 기전 및 효과와 연관된 단백체 연구에 대한 문헌 고찰 및 예비 연구 결과

장지선¹, 김민아^1,², 한도현^3,^4,⁵, 김원철³, 권준수⁶

¹서울대학교병원 정신건강의학과

²서울대학교 의과대학 정신과학교실

³서울대학교병원 의생명연구원 단백체학실험실

⁴서울대학교병원 융합의학과

⁵서울대학교 의과대학 의학과

⁶한양대병원 정신건강의학과

A Literature Review and Preliminary Study on Proteomic Research Associated With the Therapeutic Mechanism and Efficacy of Electroconvulsive Therapy in Schizophrenia Patients

Jiseon Jang¹

, Minah Kim^1,²

, Dohyun Han^3,^4,⁵

, Woncheol Kim³

, Junsoo Kwon⁶

¹Department of Neuropsychiatry, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea

²Department of Psychiatry, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

³Proteomics Core Facility, Biomedical Research Institute, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea

⁴Department of Transdisciplinary Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea

⁵Department of Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

⁶Department of Psychiatry, Hanyang University Hospital, Seoul, Korea

Address for correspondence: Minah Kim, MD, PhD, Department of Psychiatry, Seoul National University College of Medicine, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea Tel: +82-2-2072-1504, E-mail: verte82@snu.ac.kr

Received 13 March 2025 Revised 27 March 2025 Accepted 28 March 2025

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

The mechanism of electroconvulsive therapy (ECT) in schizophrenia remains unclear, with limited research available. Previous studies have reported ECT-induced changes in protein markers, including neurotrophic factors, inflammatory markers, and signaling proteins, but findings have been inconsistent. This study reviews existing literature on protein changes associated with ECT and explores potential molecular mechanisms underlying its effects. Additionally, we present pilot findings from 34 patients with schizophrenia or schizoaffective disorder who underwent ECT at Seoul National University Hospital. Blood samples collected before and after ECT were analyzed via liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) to identify differentially expressed proteins (DEPs), with Pearson’s correlation analysis examining their association with symptom changes. Talin 2 emerged as a potential biomarker linked to clinical improvement. However, given the small sample size, these findings require cautious interpretation. Further research is needed to clarify the molecular mechanisms underlying ECT’s therapeutic effects in schizophrenia.

Keywords: Electroconvulsive therapy, Plasma, Proteome, Psychosis, Schizophrenia, Schizoaffective disorder

색인어: 전기경련요법, 혈장, 단백체, 정신증, 조현병, 조현정동장애

서 론

조현병은 망상, 환청 등의 양성 증상과 정동 둔마, 인지 저하와 같은 음성 증상을 특징으로 하는 복합적인 신경정신질환이다. 1950년대 항정신병 약제가 조현병의 치료에 도입되었으나, 약물에 적절히 반응하지 않는 치료 저항성 조현병 환자가 20%에서 많게는 50%까지 이르며, 다양한 부작용도 있어 치료적인 제한이 있다[1]. 조현병의 비약물적 치료 중 전기경련요법(electroconvulsive therapy, ECT)은 인위적으로 경련을 유발하는 치료법으로, 1930년대 조현병 치료 목적으로 처음 도입되었다. 현재까지 조현병을 비롯한 다양한 정신질환의 치료에 이용되며 임상적 유효성이 확인되었음에도 불구하고 정확한 치료 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다[2].

전기경련요법의 치료 기전에 대하여 선행 연구들은 신경생리학적, 신경생화학적, 신경가소성의 변화가 치료 효과와 관련될 것이라고 가정해왔다. 특히, 신경생화학적 변화는 유전자의 발현 변화 및 후성유전학적 조절(epigenetic modification)로부터 뇌 내 신경전달물질과 말초 혈액 인자의 변화까지 전신적으로 영향을 미는 것으로 알려져 있다[3]. 전기경련요법과 관련된 생화학적 변화를 연구하는 것은 치료 기전을 이해하는 수단이 될 수 있으며 임상에서의 치료적 결정에도 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.

혈장 단백질은 여러 환경 요인에 의해 동적으로 변화하기에 생화학적 변화를 연구하기 좋은 대상이다. 혈장 단백질에는 중추에서 말초에 이르기까지 염증, 시냅스 가소성의 변화, 면역 및 대사의 변화가 반영된다[4,5]. 혈액 샘플은 접근성이 높아 연구뿐만 아니라 실제 임상 현장에서의 활용 가능성이 크다는 장점을 지닌다. 또한 단백질은 유전체 및 전사체보다 실제 생물학적 기능을 직접적으로 반영한다는 특성이 있는데, 이는 유전자 발현이 변화하더라도 실제로 기능하는 단백질의 수준 변화로 반드시 이어지지는 않기 때문이다[6]. 현재까지 조현병에서 전기경련요법과 관련된 단백질로 뇌유래신경영양인자(brain-derived neutrophic factor, BDNF), 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)와 같은 영양 및 성장인자들과 interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF-α)와 같은 염증 관련 인자 등이 연구되어 왔으나 임상에서 활용할 정도의 근거가 있는 바이오마커는 없다[3].

이에 본 종설에서는 문헌 고찰을 통하여 조현병 환자에서 전기경련요법과 관련된 단백질 연구들을 살펴봄으로써 조현병에서 전기경련요법의 기전과 효과에 대한 이해를 넓히고자 한다. 또한 조현병 및 조현정동장애 환자를 대상으로 전기경련요법 전후 단백체 변화를 포괄적으로 분석한 예비 연구(pilot study) 결과를 제시하고 검토하여 향후 연구의 기초 자료를 제공하고자 한다.

문헌 고찰

조현병 환자에서 전기경련요법과 관련된 단백질의 변화를 살펴보기 위하여 PubMed와 Google Scholar로 문헌을 검색하였다. 검색어는 “schizophrenia OR psychosis” AND “electroconvulsive therapy” AND “proteome OR protein OR plasma OR serum”을 사용하였다.

신경 영양인자 및 신경 재생

조현병의 병태 생리로 가정되는 요인 중 하나는 발달 과정이나 스트레스 상황에서의 신경영양인자(neurotrophic factors)의 조절 이상이다[7]. 뇌유래신경영양인자(BDNF)는 대표적인 신경영양인자로, 신경세포의 생존과 시냅스 가소성에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다[8]. 우울장애, 조현병, 양극성 장애 등 다양한 신경정신질환에서 수치가 감소하는 경향을 보였으며, BDNF의 감소가 시냅스의 연결성을 저하시키고 신경전달물질들의 변화를 유발하여 발현에 관여하는 것으로 가정된다[9]. 전기경련요법 후 BDNF가 증가하는 것이 치료 기전과 관련될 가능성이 제기되었으며, BDNF가 도파민 수용체 발현을 조절하는 기전 또한 치료 기전에 기여할 것으로 추측되고 있다[10]. 전기경련요법 후 BDNF가 증가하는 것은 동물 연구나[11,12] 우울장애 환자에서[13,14] 비교적 일관적으로 보고되었다.

Li 등[15]과 Shahin 등[16]은 연구에서는 전기경련요법 후 조현병 환자군에서 BDNF의 유의한 증가가 있었다고 보고하였다. Li 등[15]의 연구에서는 BDNF 변화량과 임상증상의 변화량 사이에 유의미한 상관관계가 있었으며, 전기경련요법 후 BDNF의 농도가 높을수록 양성 및 음성 증후군 척도(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) 점수가 낮아져 있음을 발견하여 BDNF가 조현병에서 전기경련요법의 치료 효과를 반영할 가능성을 제시하였다. 그러나 Shahin 등[16]이 발표한 연구에서는 BDNF의 농도가 PANSS 총점과 연관성은 있었으나 BDNF의 변화량이 임상 증상 변화량과 연관되지는 않았다. 또한 Fernandes 등[17]과 Valiuliene 등[18], Akbas와 Balaban [19]의 연구에서는 전기경련요법 후 ECT 군에서 BDNF의 유의한 증가를 확인할 수 없으며 BDNF의 변화와 임상 증상의 변화 간 상관관계도 없었다고 보고하였다.

이처럼 조현병에서 전기경련요법 후 BDNF의 변화는 비일관적이며, 2023년에 발표된 메타 분석 연구에서는 조현병 환자에서 전기경련요법은 약물치료 단독에 비해 BDNF를 더 증가시키는 경향은 있었으나 그 차이가 통계적으로 유의하지는 않았다고 보고하였다[20]. 이는 BDNF가 연령, 인지 기능 등 개개인적 요소와 질병의 경과, 항정신병 약제를 비롯한 약물 등 다양한 요인의 영향을 받기 때문으로 보인다[20]. 실제로 여러 연구에서 BDNF가 조현병의 질병 경과나 항정신병약물에 의해서 변화함을 보고한바 있어[15,21,22], 전기경련요법으로 인한 효과를 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다.

혈관내피세포 성장인자(VEGF)는 혈관 신생과 혈관 투과성을 조절하며 신경 생성, 보호, 재생 등에 관여하는 단백질이다[23]. 조현병에서 혈중 VEGF 농도에 대한 연구 결과는 일관되지 않게 보고되고 있다. Pillai 등[24]은 조현병에서 혈중 VEGF 농도가 증가했다고 보고하였으나, Lizano 등[25]은 초발 정신증(first-episode psychosis) 환자에서는 정상 대조군과 차이가 없다고 보고하였으며, Ye 등[26]의 연구에서는 약물 치료력이 없는 초발 정신증 환자에서는 VEGF 농도가 오히려 감소한 반면 투약중인 만성 조현병 환자에서는 증가한 것으로 나타났다. 또한 VEGF 농도와 전전두엽(prefrontal cortex)의 부피 감소 및 친 염증성 물질인 인터루킨-6 (IL-6)와의 유의미한 상관관계가 확인되어[24] 약물 치료와 질병 경과뿐만 아니라[3,25] 조현병의 염증 반응 및 뇌의 구조적 변화를 반영할 가능성을 시사하였다. 또한 기저의 VEGF가 항정신병 약제에 대한 치료 반응을 예측할 수 있다는 보고도 있었는데[27], 혈관 생성 인자들이 혈뇌장벽의 투과성 조절에 관여하여 약물의 뇌 내 농도를 높일 수 있기 때문에[28] 전기경련요법으로 인한 VEGF 변화가 약물 치료의 효과를 높임으로써 간접적 치료 기전으로 작용할 가능성도 제안되었다.

조현병에서 전기경련요법과 관련된 VEGF 연구는 두 건이 보고되었다. Xiao 등[29]의 연구에서는 VEGF가 조현병 환자에서 감소되어 있으며 전기경련요법 후 유의미하게 증가하는 것으로 나타났다. 또한 VEGF 증가와 PANSS 점수의 감소 사이의 유의미한 상관관계와 치료 반응군에서만 VEGF가 유의하게 증가하였음을 근거로 VEGF를 전기경련요법의 치료 효과를 반영하는 바이오마커로 제안하였다. 그러나 Valiuliene 등[18]의 연구에서는 조현병에서의 VEGF 감소가 확인되지 않았으며 전기경련요법 후 통계적으로 유의하지는 않았으나 오히려 VEGF가 감소하는 경향을 보였다. 해당 연구에서는 VEGF의농도가 높을수록 PANSS 점수가 더 낮은 경향이 있었고 이러한 경향이 특히 음성 증상에서 두드러졌기 때문에 VEGF가 음성 증상의 예후를 반영할 가능성이 제시되었다.

면역 및 염증 반응

조현병의 염증 가설은 면역의 불균형과 만성적인 염증 과활성 상태가 조현병의 발병에 기여할 것이라는 가설이다[30]. 조현병 환자의 사후(postmortem) 뇌 연구와[31,32] 조현병 환자들의 말초 혈액 분석을 통하여 면역 이상과 친염증성(pro-inflammatory) 인자의 증가가 확인된바 있다[30]. 만성 염증 상태가 지속되면 혈뇌장벽의 기능 변화로 인해 말초 염증성 물질들이 뇌 내로 유입되어 신경 염증(neuroinflammation)을 유발할 수 있다[33]. 뿐만 아니라, 염증성 인자들은 다양한 경로를 통해 신경전달물질에 영향을 주는데[34], IL-6, 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)와 같은 염증 매개 물질은 N-메틸-D-아스파르트산(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA) 수용체의 기능 장애를 일으키고 신경 손상을 촉진시켜 정신병적 증상과 인지 저하를 유발할 것으로 가정된다[33,35].

동물 연구에서는 전기경련자극이 소교세포(microglia) 및 성상교세포(astrocyte)의 활성을 감소시켜 신경 염증을 완화하고[36], T세포로 매개되는 신경 염증을 감소시킴이 보고되었다[37]. 전기경련요법은 1회 만으로도 염증성 경로의 변화를 일으키는 것으로 보이며[38] 이러한 염증 및 면역 반응은 신경전달물질의 합성과 작용에 영향을 주어 치료적 효과를 나타낸다고 추측된다[3,33]. 다만 항정신병 약물 복용도 말초 염증 반응을 감소시키는 것으로 알려져[39] 전기경련요법의 항염증 효과를 해석할 때 유의할 필요가 있다.

조현병 환자에서 전기경련요법으로 유발된 염증 및 면역 반응의 변화는 여러 연구에서 보고되었다[33]. Shibasaki 등[40]은 신경 염증을 유발하는 것으로 알려진 매트릭스 금속단백분해 효소-9(matrix malloproteinases 9, MMP-9)가 조현병 환자에서 전기경련요법 후 유의하게 감소하였음을 보고하였다. Valiuliene 등[18]의 연구에서는 조현병에서 전기경련요법 후 염증 유발 물질인 TNF-α가 유의하게 감소하였음을 보고하였다. 다만 TNF-α가 조현병 환자에서 증가되어 있는지에 대해서는 아직 명확하지 않으며 신경영양인자와 상호작용이 조현병 환자의 기능에 영향을 준다는 보고도 있어[41-43] 추가적인 연구가 필요하다.

Kartalci 등[44]은 약물을 통제한 후에도 조현병 환자에서 전기경련요법 후 염증 조절 및 항염증 물질인 형질전환 성장인자 베타(transforming growth factor beta, TGF-β)와 인터루킨-4 (interleukin 4, IL-4)가 유의하게 증가함을 발견하였으며 증상의 호전과 상관관계를 보인 TGF-β를 바이오마커로 제안하였다. 또한 치료 후에도 호전되지 않은 염증 조절 물질인 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄-증강인자(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB)는 조현병의 특질 표지자(trait marker)일 가능성을 제시하였다. Bioque 등[38]은 정신증과 기분장애를 포함한 치료 저항성 중증 정신질환자를 대상으로 전기경련요법 시행 2시간 후 NF-kB, 유도성 산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase), 아질산염(nitrites), 프로스타글란딘 E2 (prostaglandin E2), 15-디옥시-프로스타글란딘 J2 (deoxy-prostaglandin J2)를 비롯한 NF-kB 경로의 염증성 물질들이 유의한 급성 변화를 보임을 발견하였다. 또한 해당 연구에서는 치료 반응군과 치료 비반응군 간 지질 과산화와 관련된 세포 손상을 반영하는 티오바르비투르산 반응성 물질(tiobarbituric acid-reactive substances)의 변화 양상에 차이가 있음을 발견하였다. 이는 전기경련요법으로 인해 세포 손상이 완화되는 집단과 오히려 악화되는 집단이 있을 가능성을 시사하는 것으로, 전기경련요법의 치료 적응증에 대한 생물학적 표지자(biomarker)의 필요성을 뒷받침한다.

신호 전달 단백질

구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질 알파-13 아단위(guanine nucleotide binding protein subunit alpha-13, GNA13)는 조현병 위험 유전자로 알려져 있으며, 세포 내부로 신호를 전달하는 G 단백질(G-protein)의 활성에 관여한다. GNA13은 Rho-구아닌 삼인산가수분해효소(Rho-guanosine triphosphatase) 경로를 통해 신경 염증 반응을 악화시킬 수 있으며[45], NMDA 수용체의 기능에도 영향을 미쳐[46,47] 조현병의 병태생리에 관여하는 것으로 추측된다. Zhang 등[48]은 조현병 환자에서 증가되어 있던 GNA13이 전기경련요법 후 유의하게 감소하여 정상 대조군과도 차이가 사라졌음을 보고하였다. 또한 GNA13의 감소는 임상 증상의 호전과도 유의미한 상관 관계가 확인되어, GNA13이 조현병에서 전기경련요법의 치료 효과를 반영할 가능성을 제시하였다.

전기경련요법 전후 단백체 변화를 포괄적으로 분석한 예비 연구

연구 방법

연구대상자 및 임상 평가

본 연구는 2018년 6월 1일부터 2022년 12월 31일까지 서울대학교병원 정신건강의학과에서 전기경련요법을 시행한 조현병 및 조현정동장애 환자 34명을 대상으로 하였다. 본 연구는 서울대병원 윤리위원회의 승인(IRB No.2411-094-1587)하에 진행되었으며 연구대상자의 전기경련요법 시작 전 3일 이내와 종료 후 3일 이내의 혈액 샘플과 인구학적 정보 및 임상 평가 자료를 이용하였다. 임상 평가 자료로는 전기경련요법 전과 후에 시행된 한국판 양성 및 음성 증후군 척도(Korean version of PANSS)를 수집하였다. 치료에 대한 반응 지수는 PANSS 총점의 변화량을 이용하였으며, ΔPANSS는 PANSS 총점의 최소점이 30점임을 고려하여([Baseline PANSS 총점-ECT 후 PANSS 총점]/[Baseline PANSS 총점-30])×100 (%)으로 정의하였다[49].

전기경련요법

전기경련요법은 본 병원의 가이드라인에 기반하여 시행되었다. 통합 SPECTRUM 5000Q 기계(MECTA Corporation)를 사용하였으며 매개 인자는 환자의 성별, 연령을 반영하여 설정하였다. 주 2-3회의 일정으로 단 펄스 양측 전극자극으로 시행하였으며, 전기경련요법 회기 수는 각 환자의 증상 개선 정도에 따라 결정되었다. 마취통증의학과 전문의가 프로포폴(propofol) 또는 에토미데이트(etomidate) 등의 마취유도물질로 마취를 하고 난 뒤 숙시닐콜린(succinylcholine)을 사용하여 근육을 이완시킨 후 전기 자극을 시행하였다. 경련 지속 시간은 띠 방법(cuff method)에서 20초 이상, 뇌파 기기에서의 뇌파 파형 30초 이상을 유효한 경련으로 간주하였다.

단백체 분석

혈장 샘플에서 multiple affinity removal system 6를 이용하여 고농도 단백질을 제거한 후, 비스친코닌산 단백질 정량 분석법(bicinchoninic acid assay)을 통해 단백질의 총 농도를 측정하였다. 이후, 단백질을 아세톤 침전법(acetone precipitation)으로 전처리하고 필터 보조 시료 전처리법(filter-aided sample preparation)을 이용하여 단백질 소화 과정을 거친 후 트립토판 기반 형광 분석을 이용하여 농도를 측정하였으며, C18-stageTip을 활용하여 탈염 과정을 수행하였다. 단백질 분석은 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)을 이용하여 수행되었으며, 장비로는 Q Exactive Plus를 사용하였다. 본 연구에서는 특정 단백체를 미리 표적화하지 않고 혈장 샘플에서 데이터 비의존적 획득(data-independent acquisition) 방식을 통해 다양한 단백체들의 발현 수준을 광범위하게 측정하였다. 획득된 질량 분석 데이터는 Spectronaut 소프트웨어(Biognosys)를 이용하여 데이터베이스 검색과 단백질 동정 과정을 거쳤다.

통계 분석

통계 분석은 R 소프트웨어(R Foundation for Statistical Computing)를 이용하여 수행하였다. 혈액 샘플에 대해 총 강도(total intensity) 보정 및 절단 평균 M 값(trimmed mean of m-values) 정규화를 적용하였다. 전기경련요법 전후의 단백질 발현 수준을 대응 표본 t-검정(paired t-test)을 통하여 비교하였으며, 양 군 간 접힘 변화(fold change)값은 1.5를 절단점으로 하고 p＜0.05 유의수준으로 차등 발현 단백질을 도출하였다. 또한, ΔPANSS로 25%와 50% 이상의 증상 호전을 보인 대상자를 치료 반응군(25% 반응군, 50% 반응군)으로 정의하고 각각의 치료 비반응군을 구분하여 동일한 방법으로 차등 발현 단백질을 분석하였다. 마지막으로, 도출된 차등 발현 단백질의 변화량과 ΔPANSS에 대한 피어슨 상관관계 분석(Pearson’s correlation analysis)을 수행하였다.

결 과

대상 환자군 34명 중 18명(52.94%)이 남성이었으며 평균 연령은 32.79세(standard deviation [SD]: 7.04), 평균 유병기간은 147.88개월(SD: 78.03)이였다. 모든 환자는 항정신병약물 치료를 병행하였으며 복용 용량은 등가 용량으로 표기하였다[50]. 전기경련요법 시행 횟수는 평균 13.12회였다(Table 1). 이 중 치료 반응 지수(ΔPANSS)로 분류한 25% 치료 반응군은 20명, 50% 치료 반응군은 7명이 해당하였다.

단백체 분석 결과

단백체 분석을 통하여 검출한 1,130개의 단백체에 대하여 대응 표본 t-검정(paired t test)을 시행하였으며, 전기경련요법 전후 차등 발현 단백질은 2개, 치료 비반응군 대비 반응군 차등 발현 단백질 11개가 도출되었다(Tables 2 and 3). 전기경련요법 전후 유의미한 변화가 있었던 차등 발현 단백질은 뉴로플라스틴(neuroplastin)과 일반 전사 인자 IIIC 소단위 1 (general transcription factor IIIC subunit 1, GTF3C1)였으며, 두 단백체 모두 전기경련요법 시행 후 감소가 확인되었으나 임상 증상의 변화량과 상관관계는 없었다(Table 2).

치료 반응군과 비반응군에서 전기경련요법 전후 차등 발현 단백질을 도출하였을 때, 25% 반응군에서 전기경련요법 후 사이클린 의존성 키나제 유사 3 (cyclin-dependent kinase-like 3, CDKL3), 소형 프롤린-풍부 단백질 2E (small proline-rich protein 2E, SPRR2E)는 감소, 케라틴-연관 단백질 5-6 (keratin-associated protein 5-6, KRTAP5-6)은 증가한 차등 발현 단백질로 확인되었다. GTF3C1은 25% 반응군에서 치료 후 감소한 차등 발현 단백질이었으나, 50% 비반응군에서 오히려 감소한 차등 발현 단백질로 확인되었다. 미확인 단백질(H0YJW9;H0YJW9), 용질 운반체 계열 6 멤버 17 (solute carrier family 6 member 17, SLC6A17), 탈린 2 (talin 2, TLN2)는 50% 반응군에서 증가한 차등 발현 단백질이었으며 이중 TLN2는 임상 증상 변화량과 양의 상관관계를 보였다(r=0.548, p＜0.001). 지방 저장 유도 막단백질 1 (fat storage-inducing transmembrane protein 1, FITM1), 분화군 58 (cluster of differentiation 58, CD58), 분화군 34 (cluster of differentiation 34, CD34)는 25% 비반응군에서, 아세틸콜린 분해효소(acetylcholinesterase, ACHE)는 50% 비반응군에서 치료 후 감소한 차등 발현 단백질에 해당하였다(Table 3 and Fig. 1).

치료 반응군과 비반응군에서 단백질 발현 패턴의 변화를 히트맵(Fig. 2)으로 시각화하였을 때, 25% 치료 반응군의 전기경련요법 후 CDKL3의 정량값이 다른 군에 비하여 상대적으로 낮게 나타났다. 50% 치료 반응군을 대상으로 하였을 때에는 TLN2가 치료 반응군의 전기경련요법 후 정량값이 상대적으로 높은 것을 확인할 수 있었다.

고 찰

본 연구에서는 문헌 고찰을 통하여 조현병 환자에서 전기경련요법이 혈액의 단백질 변화에 미치는 영향에 대한 기존 연구들을 살펴보았다. 대표적인 신경영양인자인 BDNF는 조현병 환자에서 감소되어 있으며, 전기경련요법 이후 BDNF의 증가와 임상 증상 호전과의 연관성이 보고되기도 하였으나 상반되는 결과도 있었다[15-20]. VEGF는 신경 재생과 염증 조절에 관여하는 혈관 생성 인자로, 조현병 환자에서 전기경련요법 후 변화가 보고되었으나 연구 결과나 임상 증상과의 연관성에 차이가 있었다[18,29]. 면역 및 염증 반응의 변화는 여러 연구에서 보고되었는데, 조현병 환자에서 전기경련요법 후 TNF-α, MMP-9, NF-kB 등의 염증 매개 물질이 조절되고 항염증 인자인 TGF-β와 IL-4가 증가하였음이 관찰되었다[18,33,38,40,44]. 또한 조현병의 위험 유전자로 알려진 신호 전달 단백질 GNA13이 전기경련요법 후 감소되었으며 임상 증상의 호전과도 연관 되었음이 보고되기도 하였다[48].

그러나 조현병에서 전기경련요법에 의한 단백질 선행 연구는 가설 기반 접근법을 따라 기존에 연관성이 알려진 특정 단백질이나 경로를 분석하는 데 집중하였다는 한계가 있었다[18,44]. 새로운 인자를 발견하고 전체 기전을 규명하기 위해서는 특정 단백질에 국한되지 않고 전체적인 단백질의 변화를 탐색하는 단백체 연구가 필요하다[51]. 기존에 조현병 환자를 대상으로 한 항정신병약제 치료반응성에 따른 차등 발현 단백질 도출 예비 연구에서는 신호 전달, 대사, 면역 등 다양한 영역의 단백질들을 도출하였으며 이 중 30%는 아직 기능이 알려지지 않은 단백질로 추가 연구가 필요함을 시사하였던바 있다[52]. 전기경련요법 전후 단백체를 종합적으로 비교 분석한 기존 연구들은 우울장애를 대상으로 이루어진 연구였으며[53,54] 조현병을 대상으로 한 포괄적 단백질 연구는 없었다.

이에 본 연구에서는 조현병 및 조현정동장애 환자들의 전기경련요법 전후 단백체를 포괄적으로 분석하여 변화를 살펴보고자 하였다. 차등 발현 단백질로서 NPTN과 GTF3C1이 도출되었다. 또한 치료 반응군과 비반응군을 구분하여 분석한 결과, 25% 반응군에서 CDKL3, SPRR2E, GTF3C1이 감소한 단백질로 확인되었으며, KRTAP5-6는 증가한 단백질로 확인되었다. 50% 반응군에서는 미확인 단백질(H0YJW9)과, SLC6A17, TLN2가 도출되었으며 이 중 TLN2만 임상 증상의 호전과 유의미한 양의 상관관계가 있었다.

본 연구로 확인된 단백질들은 전기경련요법과의 연관성이 아직 충분하게 연구되지 않은 단백질들로, 향후 연구를 통해 그 역할을 규명할 필요가 있다. NPTN은 세포 간 상호작용이나 신호 전달에 관여하며 전사의 활성 억제와 결핍이 조현병의 위험성과 관련된다고 알려졌으나[55,56] 전기경련요법 기전과의 연관성은 아직 밝혀지지 않았다. TLN2는 세포질에 존재하는 단백질로, 세포의 부착에 관여하며[57] 뇌전증과의 연관성도 보고된바 있는데[58,59] TLN2가 시냅스의 형성에 중요한 역할을 한다는 점을 고려한다면[57] 전기경련요법의 치료 기전과 연관될 가능성이 있겠다. 다만 본 연구에서는 50% 치료 반응군의 표본 크기가 작아 결과 해석에 신중을 기할 필요가 있다.

본 연구는 전기경련요법이 조현병 환자의 단백체에 미치는 영향을 포괄적으로 탐색한 최초 연구 중 하나로 의의가 있으나, 몇 가지 제한점이 있었다. 첫째, 표본 크기가 34명으로 작았다. 둘째, 탐색적 연구 특성상 다양한 기준에 따라 치료 반응군을 정의하였으나 검증력이 더욱 저하될 가능성을 고려하여 다중비교 보정을 적용하지 않았다. 이에 통계 해석에 유의가 필요하다. 셋째, 전기경련요법 전과 후 두 시점만 비교하였기 때문에 급성 효과와 만성 효과를 구분하기 어려웠다. 넷째, 본 연구에서는 대조군의 부재로 약물의 영향을 배제한 전기경련요법의 독립적인 효과를 규명하지 못하였다.

결 론

현재까지 조현병에서 전기경련요법과 관련하여 신경영양인자(BDNF, VEGF), 염증인자(TNF-α, IL-6, TGF-β) 및 신호전달(GNA13) 등 다양한 영역에서 단백질의 변화가 보고되었다. 그러나 치료 기전은 아직 명확하지 않으며, 전체적인 단백체의 변화를 살펴본 연구는 제한적으로 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다. 또한 혈액 단백질의 변화는 시점에 따라 차이가 컸으며 약물, 질병의 경과나 개별 생리적 상태의 영향을 받을 가능성이 있어 해석에 유의해야 하겠다. 본 연구에서는 조현병 및 조현정동장애 환자의 전기경련요법 전후 차등 발현 단백질을 검출하였으며 반응군에서 TLN2의 증가는 임상 증상의 호전과 양의 상관관계가 있음을 확인하였다. 그러나 여러 제한점으로 인해 해석에 유의하여야 하며, 향후 보다 정교한설계를 적용한 후속 연구가 필요할 것으로 판단된다.

Notes

Conflicts of Interest

The authors have no potential conflicts of interest to disclose.

Author Contributions

Conceptualization: Minah Kim, Junsoo Kwon. Data Formal analysis: Woncheol Kim, Dohyun Han. Funding acquisition: Minah Kim. Supervision: Minah Kim, Dohyun Han, Junsoo Kwon. Writing—original draft: Jiseon Jang. Writing—review & editing: Minah Kim, Woncheol Kim, Dohyun Han, Junsoo Kwon.

Funding Statement

This research was supported by the Brain Science Convergence Research Program (RS-2023-00266120) and Basic Research Program(25-BR-05-05) of the Korea Brain Research Institute (KBRI), funded by the Ministry of Science & ITC.

Acknowledgments

None

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Fig. 1.

Box plot of talin 2 protein abundance in 50% responder group and non-responder group before and after ECT. TLN2, talin 2; ECT, electroconvulsive therapy; NR before ECT, non-responder group before ECT; NR after ECT, non-responder group after ECT; R before ECT, responder group before ECT; R after ECT, responder group after ECT.

Fig. 2.

Heatmap of DEPs before and after ECT in responders and non-responders. DEP, differentially expressed protein; ECT, electroconvulsive therapy; NR before ECT, non-responder group before ECT; NR after ECT, non-responder group after ECT; R before ECT, responder group before ECT; R after ECT, responder group after ECT; KRTAP5-6, keratin associated protein 5-6; CD58, cluster of differentiation 58; CD34, cluster of differentiation 34; FITM1, fat storage-inducing transmembrane protein 1; SPRR2E, small proline-rich protein 2E; CDKL3, cyclin- dependent kinase like 3; GTF3C1, general transcription factor IIIc subunit 1; ACHE, acetylcholinesterase; TLN2, talin 2; UCP, uncharacterized protein; SLC6A17, solute carrier family 6 member 17.

Table 1.

Demographic and clinical characteristics in all subjects (n=34)

	Value
Sex (male/female)	18 (52.94)/16 (47.06)
Age (yr)	32.79±7.04
Education (yr)	14.24±3.85
Duration of illness (mon)	147.88±78.03
IQ	93.625±14.79
ECT sessions	13.12±3.19
Baseline ECT PANSS total score	73.24±16.66
Post ECT PANSS total score	60.76±16.51
Baseline olanzapine equivalent dose [50] (mg/day)	44.84±31.32
Post ECT olanzapine equivalent dose [50] (mg/day)	45.86±27.26
ΔPANSS (%)	31±25

Data are presented as mean±standard deviation or number (%). ΔPANSS (%) was defined as ([baseline PANSS total score–post-ECT PANSS total score]/[baseline PANSS total score–30])×100 (%). ECT, electroconvulsive therapy; PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale

Table 2.

Differentially expressed proteins identified in before ECT baseline and after ECT comparison and their correlation with ΔPANSS

Protein groups	Gene	t-statistics	Log2FC	p-value	Correlation with ΔPANSS
Protein groups	Gene	t-statistics	Log2FC	p-value	r	p-value
H3BQ94;H3BQ94;Q9UFM8;Q9UFM8;Q9Y639;Q9Y639; Q9Y639-1;Q9Y639-1;Q9Y639-3;Q9Y639-3;Q9Y639-4; Q9Y639-4;Q9Y639-5;Q9Y639-5	NPTN	2.339	-1.238	0.026	0.003	0.987
Q12789;Q12789;Q12789-3;Q12789-3	GTF3C1	3.028	-0.769	0.005	-0.278	0.111

ΔPANSS (%) was defined as ([baseline PANSS total score–post-ECT PANSS total score]/[baseline PANSS total score–30])×100 (%). ECT, electroconvulsive therapy; Log2FC, fold change (log2-transformed); PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale; NPTN, neuroplastin, GTF3C1, general transcription factor IIIC subunit 1

Table 3.

DEPs identified in treatment responders vs. non-responders before and after ECT and their correlation with ΔPANSS

Protein groups	Gene	ECT DEP status	25% Responders DEP	25% Non-reponders DEP	50% Responders DEP	50% Non-responders DEP	Correlation with ΔPANSS
Protein groups	Gene	ECT DEP status	25% Responders DEP	25% Non-reponders DEP	50% Responders DEP	50% Non-responders DEP	r	p-value
E7ET86;E7ET86;Q8IVW4;Q8IVW4;Q8IVW4-2;Q8IVW4-2	CDKL3	Not DEP	Down	Not DEP	Not DEP	Not DEP	-0.222	0.206
P22531;P22531	SPRR2E	Not DEP	Down	Not DEP	Not DEP	Not DEP	-0.199	0.260
Q12789;Q12789;Q12789-3;Q12789-3	GTF3C1	Down	Down	Not DEP	Not DEP	Down	-0.278	0.111
Q6L8G9;Q6L8G9	KRTAP5-6	Not DEP	Up	Not DEP	Not DEP	Not DEP	0.234	0.182
A5D6W6;A5D6W6;H0YL77;H0YL77	FITM1	Not DEP	Not DEP	Down	Not DEP	Not DEP	0.056	0.751
B1AMW1;B1AMW1;P19256;P19256;P19256-2;P19256-2; P19256-3;P19256-3	CD58	Not DEP	Not DEP	Down	Not DEP	Not DEP	0.268	0.126
P28906;P28906;P28906-2;P28906-2	CD34	Not DEP	Not DEP	Down	Not DEP	Not DEP	0.273	0.118
H0YJW9;H0YJW9	Uncharacterized	Not DEP	Not DEP	Not DEP	Up	Not DEP	0.253	0.149
Q9H1V8;Q9H1V8	SLC6A17	Not DEP	Not DEP	Not DEP	Up	Not DEP	0.134	0.450
Q9Y4G6;Q9Y4G6	TLN2	Not DEP	Not DEP	Not DEP	Up	Not DEP	0.548	＜0.001
P22303;P22303;P22303-2;P22303-2;P22303-4;P22303-4	ACHE	Not DEP	Not DEP	Not DEP	Not DEP	Down	0.169	0.340

DEP, differentially expressed protein; ECT, electroconvulsive therapy; PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale; ECT DEP status, DEP with significant changes before and after ECT in the entire sample; 25% responders DEP, DEP with significant changes before and after ECT in the 25% responder group; 25% non-responders DEP, DEP with significant changes before and after ECT in the 25% non-responder group; 50% responders DEP, DEP with significant changes before and after ECT in the 50% responder group; 50% non-responders DEP, DEP with significant changes before and after ECT in the 50% non-responder group; CDKL3, cyclin-dependent kinase-like 3; SPRR2E, small proline-rich protein 2E; GTF3C1, general transcription factor IIIC subunit 1; KRTAP5-6, keratin-associated protein 5-6; FITM1, fat storage-inducing transmembrane protein 1; CD58, cluster of differentiation 58; CD34, cluster of differentiation 34; SLC6A17, solute carrier family 6 member 17; TLN2, talin 2; ACHE, acetylcholinesterase

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