PDF
Citation
Print
서 론
위식도역류질환(gastroesophageal reflux disease)은 위 내용물이 식도로 역류하여 가슴쓰림(heartburn), 산 역류(acid regurgitation)와 같은 불편한 증상이나 식도 내에 미란, 궤양, 협착, 바렛 식도(Barrett's esophagus)와 같은 합병증이 유발되는 상태를 말한다.1,2 우리나라를 포함한 동아시아의 위식도역류질환 유병률은 서양에 비해서는 여전히 낮은 편이지만, 비만, 고령 인구의 증가 및 식생활의 서구화로 최근 유병률이 2.5%에서 7.8%로 빠르게 증가하고 있다.1 위식도역류질환은 환자의 사망과 직접적인 연관성이 있는 질환은 아니지만, 삶의 질에 부정적인 영향을 미쳐 위식도역류질환 환자의 경우 건강인과 비교하여 낮은 삶의 질을 보이는 것으로 알려져 있다.3,4 또한, 위식도역류질환은 초기 치료 후 75–92%가 재발하는 만성질환으로 지속적인 생활습관 관리와 약물 치료를 필요로 하는 질환이다.1
위식도역류질환의 치료는 최근 칼륨경쟁적 위산분비 억제제(potassium-competitive acid blocker)가 개발되어 우수한 치료 성적을 보이고 있지만 여전히 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor)가 일차 치료약제로 선택되어 사용되고 있다.1,5,6 양성자펌프억제제는 벤즈이미다졸(benzimidazole) 유도체로 전구약물(prodrug) 형태로 벽세포 기저막을 통과해 분비소관(secretory canaliculus)에 축적되어 존재하다가 식사에 의하여 위산이 pH 4 이하로 떨어질 때 활성화되어 양성자펌프와 공유 결합함으로써 비가역적으로 산분비를 억제한다.7 하지만 양성자펌프억제제는 우수한 위산 억제 효과에도 짧은 반감기 및 활성화된 양성자펌프에만 선택적으로 작용하여 식전에 복용해야 하며, 전체 양성자펌프의 70%만을 억제하고, 아침 식전에 1회 투여되는 경우 야간 산 분비 현상(nocturnal acid break-through)을 충분히 억제하지 못해 야간 증상을 조절하지 못하는 단점을 가진다.7,8
최근 개발된 HIP1601은 에소메프라졸(esomeprazole) 성분의 양성자펌프억제제로 장용코팅정과 장용서방코팅정이 혼합된 이중지연방출제형으로 각각 다른 pH 환경에서 이중으로 방출되어 기존 서방형 에소메프라졸 제제(반감기: 1.1–1.6시간)보다 반감기를 0.9–2.1시간까지 연장하여 야간 위 내 pH 저하를 개선하고, 식사와 관계없이 일정한 효과를 낼 수 있다는 장점을 가진다.9,10 HIP1601은 임상연구를 통해 위식도역류질환 환자에서 우수한 치료 성적과 기존 서방형 제제와 비교하여 비열등성을 입증하였다.11 하지만 HIP1601은 실제 임상 환경에서 대규모 환자를 대상으로 유효성과 안전성에 대한 대규모 자료는 부족한 상황이다. 이에 본 연구는 일차 진료에서 위식도역류질환 환자에 대한 HIP1601의 유효성과 안정성을 증명하기 위해 시행되었다.
대상 및 방법
1. 연구 디자인
본 연구는 다기관, 전향적, 비중재적 관찰연구로 국내 약 309개 의료기관에서 2021년 6월 1일에서부터 2023년 3월 23일까지 시행되었다. 상부위장관내시경 검사상에 미란성 식도염(erosive esophagitis)이 확인되고 위식도역류질환의 증상이 동반되어 치료가 필요한 환자 또는 재발방지를 위한 장기간 유지요법이 필요한 환자를 대상으로 HIP1601 40 mg, 20 mg을 투여하고 효과와 안전성을 조사하였다. HIP1601을 4주투여 후 환자의 상태에 따라 의사의 판단 하에 추가로 4주투여하였다. 본 연구 실시 전 연구자는 관찰연구계획서, 연구대상자 설명문 및 동의서 등 관련 문서에 대하여 2021년 5월21일에 공용기관생명윤리위원회(institutional review board)로부터 최종 승인 후 관찰연구를 실시하였다. 본 관찰연구에제시된 모든 과정은 Korea good clinical practice와 헬싱키선언을 준수하여 윤리적이고 과학적으로 수행하고 평가하며결과를 기록하도록 설계되었다.
2. 연구 목적 및 방법
본 연구의 일차평가변수는 미란성 식도염의 치료 또는 재발방지를 위해 HIP1601 투여 후 4주 시점에서 위식도역류질환 4가지 증상(가슴쓰림, 산 역류, 연하곤란, 상복부 통증) 개선 유효율(improvement rate of symptom)을 평가하였다. 이차평가변수는 HIP1601 투여 후 8주 시점에서 증상 개선 유효율, 투약 전과 비교하여 4주, 8주 시점의 위식도역류질환 4가지 증상의 중증도 총 점수 변화, 투약 전 대비 4주, 8주 시점의 위식도역류질환 4가지 증상 별 중증도 점수 변화, HIP1601 투여 후 발생한 이상 사례 발생현황을 평가하였다.
본 연구는 비중재적 관찰연구로 모든 연구 대상자는 통상적인 진료 과정에 따라 처방을 받았고, HIP1601 투여 용량은 다음과 같은 보험 허가사항에 따라 투여하였다. 1) 미란성 식도염의 치료: 4주 동안 1일 1회, 1회 40 mg을 투여, 식도염이 치료되지 않았거나 증상이 계속되는 환자의 경우 4주 추가 복용, 2) 미란성 식도염의 재발 방지를 위한 장기간 유지요법: 1일 1회, 1회 20 mg을 투여. 연구 시작 시점부터 약 8주 동안 총 3회(연구 개시, 4주, 8주) 전향적으로 자료를 수집하였으며, 이때 연구자는 일상적인 진료 환경에 따라 진료 후, 연구에 필요한 자료를 수집하였다. 연구대상 의약품 투여 후 4주±2주 시점의 방문 절차가 완료되면 해당 연구대상자는 연구를 완료한 것으로 간주한다. 단, 추가 치료 또는 장기간 유지요법이 필요한 연구대상자의 경우 3차 방문을 진행한다. 해당 시기에 방문이 없는 대상자는 유선(전화)을 통해 추적 관찰을 시행하였다.
3. 연구 대상 및 수집 자료
본 연구의 대상자는 1) 만 19세 이상의 성인 환자, 2) 미란성 식도염으로 치료가 필요한 환자 또는 재발 방지를 위한 장기간 유지요법이 필요한 환자, 3) 본 연구에 자발적으로 서면 동의한 자이다. 본 연구의 제외 기준은 1) 시험약, 시험약의 구성성분, 벤즈이미다졸류에 과민반응 및 그 병력이 있는 환자, 2) 임신 또는 수유 중인 여성, 3) 아타자나비르, 넬피나비르, 릴피비린 함유제제를 투여 중인 환자이다.
본 연구의 수집 자료로 시험약 투약 전에 인구학적 정보(성별, 연령, 신장, 체중, 음주 및 흡연 여부), 현병력(중증 간장애, 알레르기), 병용약물, HIP1601 투여 목적인 대상질환정보(미란성 식도염의 치료 또는 미란성 식도염의 재발방지를 위한 장기간 유지요법)와 진단일을 조사하였다. 각 방문 전 일주일 동안의 위식도역류질환 4가지 증상에 대해 아래의 0–3점까지의 점수(scale)을 이용하여 연구자가 문진을 통해 위식도역류질환의 4가지 증상의 점수를 수집하였다. 각각 증상의 정의와 점수의 정의는 다음과 같다. 가슴쓰림(heartburn): 위나 가슴 아래 부분에서 목 쪽으로 올라오는 불타는 듯한 느낌이나 불편감, 산 역류(acid regurgitation): 입안이나 목에서 느낄 정도로 목으로부터 쓴 물이나 시큼한 물이 올라오는 증상, 연하곤란(dysphagia): 음식물이 구강에서 식도로 넘어가는 과정에 문제가 생겨 음식을 원활히 섭취할 수 없는 증상, 상복부 통증(epigastric pain): 상복부에 느껴지는 통증, 0점: 증상 없음, 1점: 정상적인 활동이나 수면을 방해하지 않으며, 증상이 자연적으로 경감됨, 2점: 정상적인 활동이나 수면을 다소 방해하며, 증상이 자연적으로 경감되나 경감되는 속도가 느림, 3점: 정상적인 활동이나 수면을 현저하게 방해하며, 증상이 자연적으로 경감되지 않음.
4. 평가변수 및 통계분석방법
일차평가변수 HIP1601 투여 후 4주 시점에서의 위식도역류질환 증상 개선 유효율은 유효(effective)와 무효(ineffective)로 나누어 평가하였다. 유효는 위식도역류질환 4가지 증상 총 점수가 감소하는 경우, 무효는 위식도역류질환 4가지 증상 총 점수가 유지 또는 증가되거나 수집이 안 되는 경우로 정의하였다. 이차평가변수 HIP1601 투여 후 8주 시점에서의 위식도역류질환증상 개선 유효율도 유효와 무효로 나누어 평가하였다. 투약전 대비 4주, 8주 시점의 위식도역류질환 4가지 증상의 중증도총 점수 변화량 및 각각의 중증도 점수 변화에 대하여서도평가하였다.
인구학적 정보 및 기저 특성과 안전성 평가를 위해 안전성 평가 대상자군(safety analysis set)을, 유효성 평가를 위해 유효성 평가 대상자군(full analysis set)을 대상으로 통계분석을 실시하였다. 안전성 평가 대상자군은 본 연구에 등록된 후 선정/제외기준을 만족하고, 연구대상 의약품을 한 번이라도 투여 받은 연구대상자를 포함하였다. 유효성 평가 대상자군은 안전성 평가 대상자 중 연구 개시 방문 이후 최소 1회 이상의 유효성 평가 결과가 있는 연구대상자를 포함하였다.
모든 통계분석은 SAS® version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA)을 이용하였고, 그래프가 필요한 경우, SAS/Graph 또는 NCSS (NCSS Statistical software, Kaysville, UT, USA), Excel (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) 등을 이용하여 제시하였다. 본 관찰연구의 분석에서 통계적 유의성 검정은 유의수준(α) 5%에서 양측 검정으로 시행하였다.연속형 자료에 대하여는 기술 통계량(연구대상자 수, 평균, 표준편차)을 제시하고, 범주형 자료의 경우 빈도와 백분율을 제시하며, 필요한 경우, 95% 양측 신뢰구간을 제시하였다.
결 과
1. 연구 대상자
본 관찰연구는 총 5,407명의 대상자가 등록되었으며, 이 중추적관찰 불가능 117명(2.2%), 이상 사례 발생으로 인한 연구 중단 결정 2명(0.04%), 연구자가 대상자의 연구 진행을 중단하기로 판단한 경우 1명(0.02%), 기타 5명(0.1%)을 포함한 125명(2.3%)이 중도 탈락되어, 총 5,282명(97.7%)이 안전성 평가 대상자군에 등록되었다(Fig. 1). 이 중 최소 1회 이상의 유효성 평가 결과가 있는 5,232명(96.8%)이 유효성 평가 대상자군에 포함되었다.
안전성 평가 대상자군 등록된 5,282명의 연령 평균은 59.3세, 남성은 2,566명(48.6%)이었다(Table 1). 신장, 체중 및 체질량지수(body mass index)의 평균은 각각 164.4 cm, 64.9 kg 및 23.9 kg/m2이었다. 음주자가 1,822명(34.5%), 흡연자가 974명(18.4%)이었다. 안전성 평가 대상자군 5,282명 중 미란성 식도염 치료가 필요한 대상자는 3,408명(64.5%)이었으며, 재발방지를 위한 장기간 유지요법이 필요한 식도염 대상자는 1,874명(35.5%)이었다.
2. HIP1601 투여 후 위식도역류질환 증상 개선 유효율
일차평가변수 HIP1601 투여 후 4주 시점에서 위식도역류질환 증상 개선 유효율은 유효한 대상자 수가 4,817명으로 92.1%였고 증상 개선 유효율의 95% 신뢰구간은 91.3–92.8%이었다(Table 2). 약제 용량에 따른 분석에서 HIP1601 40 mg과 20 mg 투여 후 4주 시점에서 위식도역류질환 증상 개선 유효율은 각각 93.4% (3,194명)과 89.6% (1,623명)으로 증상 개선 유효율의 95% 신뢰구간은 각각 92.6–94.2%와 88.2–91.0%였다.
HIP1601 투여 후 8주 시점에서의 위식도역류질환 증상 개선 유효율이 유효한 대상자 수는 4,649명(94.6%)이었고, 증상 개선 유효율의 95% 신뢰구간은 94.0–95.3%이었다. HIP1601 40 mg과 20 mg 투여 후 8주 시점에서 위식도역류질환 증상 개선 유효율은 유효한 대상자 수는 각각 2,986명과 1,663명으로 94.1%와 95.6%였고 증상 개선 유효율의 95% 신뢰구간은 각각 93.3–94.9%와 94.6–96.5%였다.
3. HIP1601 투여 후 4주, 8주 시점의 위식도역류질환 증상의 중증도 점수 변화량
위식도역류질환 4가지 증상의 중증도 총 점수의 평균은 HIP1601 투여 전 5.7점, 4주 시점 2.7점, 8주 시점에는 1.2점이었다. 위식도역류질환 4가지 증상의 중증도 총 점수 변화량은 4주 시점에서 평균 변화량은 -3.1점이었고, 8주 시점에서는 –4.6점으로 약제 투여 전과 비교하여 4주, 8주 시점에서 모두 통계적으로 유의하게 감소하였다(p<0.001) (Table 3). 이러한 위식도역류질환 4가지 증상의 중증도 총 점수 변화는 약제의 용량에 따라서 분석하였을 때도 같은 경향을 보였다.
각 방문 시점에서 위식도역류질환 4가지 증상 별 중증도 점수 변화량은 가슴쓰림의 경우 HIP1601 투여 전 대비 4주 시점에서 평균 변화량은 –0.9점이었고, 8주 시점에서는 –1.4점이었다. 산 역류는 각각 –0.9점, –1.3점, 연하곤란은 –0.5점, –0.8점, 상복부 통증은 –0.8점, –1.1점으로 4가지 증상 모두HIP1601 투여 전 대비 4주, 8주에서 모두 통계적으로 유의하게 감소하였다(p<0.001). 이러한 변화는 약제의 용량에 따라서 분석하였을 때도 같은 경향을 보였다.
4. 안전성 결과
연구기간 동안 연구대상자 5,282명 중 9명(0.17%, 9건)에서 이상 사례가 발생하였고, 발생한 이상 사례 중 HIP1601과 인과관계가 관련성이 있음으로 평가된 약물이상반응은 2명(0.04%, 2건; 어지러움, 가려움증)이었다(Table 4). 중대한 이상 사례는 1명(0.02%, 1건, 대상포진)이었으나, 연구대상 의약품과의 인과관계는 가능성 적음(unlikely)으로 보고되었다. 나머지 이상 사례는 모두 경증(구역감 3명[0.06%, 3건]), 손 떨림, 우울감, 야간뇨가 각 1명(0.02%, 1건) 발생하였다.
고 찰
위식도역류질환의 치료 목표는 초기에 환자의 증상 개선과 식도염을 치유하여 삶의 질을 향상시키고 장기적으로 재발을 방지하여 합병증을 예방하는 것이다.1 본 연구에서 HIP1601은 미란성 식도염이 확인된 환자를 대상으로 40 mg 투여 시에 대부분의 환자에서 증상 개선 효과가 확인되었고 재발 방지를 목적으로 20 mg 투여하였을 때도 높은 증상 개선 효과를 보였다. 이와 함께 HIP1601은 위식도역류질환의 4가지 각각의 증상에 대하여서도 통계적으로 유의한 임상증상 개선 효과 및 높은 안정성을 함께 보여주었다.
위식도역류질환의 치료는 최근 수술, 내시경을 이용한 치료법 등이 도입되고 있지만 여전히 근간이 되는 치료법은 위산억제제 사용이다. 위산억제제 중 양성자펌프억제제는 35년의 역사를 가진 약제로 현재 임상에서 위산과 관련된 질환의 치료에 일차약제로 사용되는 약제이다.12 HIP1601의 구성성분 에소메프라졸 제제는 양성자펌프억제제 중 상대적으로 긴 반감기와 우수한 위산억제효과로 국내 임상에서 가장 많이 사용 중인 양성자펌프억제제이다.13 HIP1601은 장용코팅정과 장용서방코팅정이 혼합된 이중지연방출제형으로 각각 다른 pH 환경에서 이중으로 방출되어 기존 양성자펌프억제제보다 긴 반감기와 복약 편의성으로 우수한 치료 효과를 보이고 임상 연구를 통해서 기존 서방형 에소메프라졸 제제와 비열등성이 입증되었다.9-11 하지만 HIP1601은 실제 대규모 환자를 대상으로 효과와 안정성을 분석한 자료는 부족한 상태이다.
본 연구는 기존 임상 연구와 달리 5,828명의 대규모 환자를 대상으로 시행되었다. 본 연구에서 HIP1601은 투여 전 대비 4주 시점에서 증상 개선 유효율은 92.1%, 8주 시점에서 증상 개선 유효율 또한 94.6%로 높은 위식도역류질환 증상 개선 유효율을 보여 위식도역류질환에서 HIP1601 효과의 유효성을 보여주었다. 약제 용량에 따른 분석에서 HIP1601 40 mg, 20 mg 투여 후 위식도역류질환 4가지 증상의 중증도 총 평균점수 변화량은 4주 시점에서 –3.3, –2.6점이었고, 8주 시점에는 –4.9, –4.1점으로 모두 통계적으로 유의하게 감소하였다(p<0.001).본 결과는 HIP1601이 실제 대규모 위식도역류질환 환자를 대상으로 연구에서도 효과를 증명하는 자료로 기존 양성자펌프억제제의 복약법과 짧은 반감기를 개선한 HIP1601이 위식도역류질환 환자에서 또 다른 치료 선택법이 될 수 있음을 제시한다.
가슴쓰림, 산역류, 삼킴곤란, 상복부 통증은 위식도역류질환의 대표적인 증상으로 대부분의 위식도역류질환에 대한 임상진료지침에서 증상에 대한 초기 치료로 4–8주간의 약물 치료를 권고하고 있다.1,5,6 본 연구의 각 방문 시점에서 위식도역류질환 4가지 증상 각각의 중증도 점수는 HIP1601 투여 전 삼킴곤란을 제외한 증상 모두에서 1점을 초과하는 평균 점수로 정상적인 활동이나 수면을 다소 방해하는 불편감을 보였다. HIP1601 투여 후 중증도 점수 변화량을 살펴보면 가슴쓰림은 4주에서 평균 변화량은 –0.9점이었고, 8주에서 –1.4점이었다. 산 역류는 –0.9점, –1.3점, 연하곤란은 –0.5점, –0.8점, 상복부 통증은 –0.8점, –1.1점으로 4가지 증상 모두 HIP1601 투약 전 대비 4주, 8주에서 모두 통계적으로 유의한 감소를 보였다(p<0.001). 또한, 4가지 증상 모두 4주 시점에 모두 평균 중증도 점수가 1점 미만으로 도달되어 대부분의 환자에서 정상적인 활동이나 수면을 방해하지 않을 정도로 증상이 호전됨을 알 수 있었다. 이러한 효과는 HIP1601 4주 초기 치료 후 추가적인 증상 개선 목적으로 4주를 추가 투여하였을 때 중증도 점수가 추가로 감소되어 약제 복용 기간이 증가될수록 추가적인 증상 개선효과가 있음을 본 연구에서 보여주었다.
새로운 약제 개발에서 효과와 함께 중요한 것인 약제의 안전성이다. 최근 양성자펌프억제제의 장기적 사용과 함께 부작용으로 약제의 강력한 위산 분비 억제와 연관된 지역사회 획득 폐렴, Clostridium difficile 감염, 위축성 위염, 위암 등의 발생 가능성이 제기되고 있다.14,15 본 관찰연구는 8주 간의 단기적인 부작용만을 조사하였지만 5,282명의 연구대상자로부터 발생한 HIP1601 이상 사례 및 약물이상반응은 구역, 구토, 어지럼증, 두통, 우울, 가려움 등이 확인되었고 약물이상반응의 중증도는 모두 경증이었으며, 중대한 약물이상반응은 발생하지 않았다. 이는 기존 보고되었던 임상 연구와 일치되는 결과를 보이고 비록 장기간 안정성에 대한 자료는 부족하지만 4–8주간 단기 투여 시 HIP1601의 안정성을 보여주는 자료이다.
본 연구는 관찰연구로 연구 디자인과 실제 임상 진료 중에 수집된 연구 자료만을 사용하여 연구 수행과 분석에 제한점을 지니지만 5,282명의 대규모 미란성 식도염이 확인된 위식도역류질환 환자를 대상으로 HIP1601의 유효성과 안전성을 보여주는 강점을 지닌다. 이는 제한된 환자에서 중재를 가하여 허가를 목적으로 진행되는 이전 연구와 큰 차별성을 가지며, 위식도역류질환의 증상 개선 평가를 통한 유효성과 기존 시행된 임상시험에서 확인할 수 없었던 안전성 자료를 확보할 수 있다.
결론적으로 대규모 환자를 대상으로 시행한 본 연구에서 HIP1601은 위식도역류질환 환자에서 증상 개선 효과가 확인되었으며, 안전성 자료는 기존에 보고된 안전성 범위 내에서 확인할 수 있는 이상 사례들로 안전성과 관련하여 우려할 사항은 관찰되지 않았다. HIP1601은 기존 양성자펌프억제제의 복약법과 짧은 반감기를 개선한 양성자펌프억제제로 위식도역류질환 환자들을 대상으로 투여 시 치료 효과를 기대할 수 있고 안전하게 사용할 수 있는 약물로 판단된다.
요 약
목적: 위식도역류질환은 재발이 잦고 만성적인 질환으로, 지속적인 식이 관리와 약물 치료가 필요하다. 본 연구는 위식도역류질환 환자에서 새롭게 개발된 에소메프라졸(esomeprazole)의 이중지연방출제형인 HIP1601의 유효성과 안전성을 실제 임상 환경에서 평가하기 위해 진행되었다.
대상 및 방법: 본 연구는 2021년 6월부터 2023년 3월까지 국내 309개 의료기관에서 전향적, 다기관, 비중재적 관찰연구로 수행되었다. 총 5,407명의 미란성 식도염 진단을 받은 환자 또는 재발방지를 위한 장기간 유지요법이 필요한 환자를대상으로 하루 HIP1601 40 mg 또는 20 mg을 투여하였다.일차평가변수는 4주 시점에서의 위식도역류질환 증상 개선유효율이며, 이차평가변수로 위식도역류질환 관련 증상 및 치료유발 이상 사례도 분석하였다.
결과: 안전성 평가 대상자는 5,282명, 유효성 평가 대상자는 5,232명이었다. 4주 시점에서 위식도역류질환 증상 개선 유효율은 92.1% (95% 신뢰구간: 91.3–92.8%)였다. 8주 시점에서의위식도역류질환 증상 개선 유효율은 94.6% (95% 신뢰구간: 94.0–95.3%)까지 증가하였다. HIP1601 투여 후 4가지 위식도역류질환 증상(가슴쓰림, 산 역류, 연하곤란, 상복부 통증)의중증도 점수는 모두 1 미만으로 감소하였으며, HIP1601 투여전과 비교하여 모두 통계적으로 유의한 중증도 점수 감소 변화가 관찰되었다(p<0.001). HIP1601의 연구 기간 중 보고된 치료유발 이상 사례는 0.17%이었고, 모두 경증 또는 중등도였다.
결론: HIP1601은 위식도역류질환 증상 조절에서 높은 유효성과 안전성을 보였으며, 4주 및 8주 시점에서 높은 증상 개선 유효율을 보였다. 이러한 결과는 HIP1601이 개선된 작용 및 증상 조절 효과로 위식도역류질환 환자에게 치료 효과와 안전성을 갖춘 약물로 기대될 수 있음을 시사한다.
색인단어: 위식도역류질환; 양성자펌프억제제; HIP1601; 에소메프라졸
XML Download