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서 론
치료약물농도감시(therapeutic drug monitoring, TDM)는 약물용법의 적정성을 감시하는 데 관련된 모든 과정과 행위를 의미하며, 약물 투약 이후 적절한 시점에서의 채혈, 약물농도 측정, 약동학적 분석을 통한 적절한 용량•용법 자문 등의 단계를 포함하는 종합적인 과정이다[1-7]. 협의의 TDM은 혈청, 전혈 등의 검체로 약물농도를 측정하여 적절한 의학적 해석과 함께 제공하는 것이나, 광의의 TDM은 그에 더하여 환자 관련 여러 변수들을 이용하여 약동학 분석을 시행하여 개별 환자에게 최적화된 약물용법을 제공하는 것으로 TDM 자문 또는 약동학 자문 서비스(pharmacokinetic consultation service)라는 용어를 사용할 수도 있다[1, 3, 7-11]. 약동학 자문 시 일반적으로 약물농도 등의 변수를 가지고, 집단 약동학 모델이 포함된 소프트웨어 프로그램을 사용하여, 개인 약동학 변수를 도출하고 적절한 약물용법을 예측한다[12-14]. TDM을 통해 약물부작용, 투약 및 입원기간, 치명률, 사망률 및 의료비 감소를 기대할 수 있다[1, 2, 11]. 건강보험심사평가원에서는 2019년 9월부터 약동학 자문을 ‘약물동력학적 해석 및 보고(TDM report, 분류번호 누-529)’라는 명칭으로 요양급여를 인정하고 있다[15].
TDM 대상 약물은 주로 약물 농도가 약물효과 또는 독성과 상관성이 있거나 치료 지수가 좁은 약물이다[1-6]. 국내에서 주로 검사하는 약물은 항생제(반코마이신, 아미카신, 겐타마이신), 항경련제(카바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, 발프로산), 심혈관계/호흡기계 약물(디곡신, 테오필린), 정신과약물(리튬), 면역억제제(메토트렉세이트, 사이클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스, 에베로리무스) 및 항진균제(보리코나졸) 등이다[16]. 반코마이신은 국내•외 임상검사실에서 약물농도 검사가 많이 시행되는 약물 중 하나로, 좁은 치료 지수, 개인 간의 농도차이, 신독성의 위험으로 인해 TDM의 역할이 크다[9, 12, 13, 17-20]. 2020년 개정된 미국의 반코마이신 TDM 가이드라인에 따르면, 중증 메티실린 내성 황색 포도알균 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 감염증 환자에서 반코마이신 투약 시 곡선하면적 기반 용량결정의 사용을 권고하였는데, 곡선하면적/최소억제농도 400–600 mg•h/L을 목표로 제시하였다[12, 13, 19]. 이는 기존의 농도 기반의 용량결정, 즉 최저약물농도 15–20 mg/L의 치료범위가 안정성과 유효성의 근거가 부 족하고 신독성이 증가할 수 있다는 근거가 축적됨에 따른 것이다[13]. 2022년 일본의 반코마이신 TDM 가이드라인에서도 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정을 사용하도록 권장하였다[21]. 하지만 아직까지 농도 기반 반코마이신 용량결정이 임상에서 주로 사용되고 있다[19, 22-26]. 외국의 연구에서는 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정을 도입한 기관이 약 10.0–29.7%에 불과했다[22-26]. 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 도입의 장애물로, 자문제공자가 곡선하면적 기반 용량결정에 익숙하지 않고 곡선하면적 계산과 해석에 대한 교육이 필요한 점이 보고된 바 있다[26].
반코마이신 곡선하면적 계산방법으로 Bayesian 모델링과 일차약동학 공식(first-order pharmacokinetic equation)이 모두 권장되나, Bayesian 모델링이 더 선호된다[12]. Bayesian 모델링은 약동학 소프트웨어 프로그램에 내장된 집단 약동학 모델과 측정된 약물농도를 이용하여 환자의 약동학적 변수를 계산하고, 이를 가지고 곡선하면적을 계산한다[12, 13, 27]. 일차약동학 공식은 환자가 항정상태(steady-state)라고 가정하고, 두 지점의 약물농도를 사용하여 곡선하면적을 계산하며 별도의 약동학 소프트웨어 프로그램이 필요하지 않다[12, 13, 27]. Bayesian 모델링은 많은 반코마이신 약물농도 자료를 바탕으로 개발된 집단 약동학 모델을 사용하므로, 정확하고 신뢰할 만한 곡선하면적 계산방법으로 제시되어 왔다[12, 26, 27]. 최근 연구에서 Bayesian 모델링과 일차약동학 공식을 사용한 반코마이신 곡선하면적 추정값은 유사하였다[13].
이전 국내 연구에서 반코마이신을 포함한 5개의 항생제의 약물 농도 검사와 약동학 자문 서비스 현황을 보고하였다[9]. 그러나 약동학 자문이 요양급여로 인정된 이후, 국내검사실의 항생제 외의 다양한 치료약물에서의 약물농도 검사와 약동학 자문 서비스 및 반코마이신 약동학 자문에서의 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정의 도입 현황은 보고된 바 없다. 또한, 외국처럼 TDM에 대한 전문가 집단의 합의 가이드라인도 없는 실정이다. 이에 본 연구에서는 반코마이신 약물농도 검사를 제공하는 국내 진단검사의학과 검사실을 대상으로 설문조사를 시행하여, 14개 약물에 대한 약물 농도 검사와 약동학 자문 서비스 제공 현황 및 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정의 도입을 포함한 반코마이신 약동학 자문 현황을 조사하였다.
재료 및 방법
1. 대상
본 연구는 가톨릭대학교 은평성모병원 기관윤리심의위원회의 승인을 받았다(과제번호: PC23QISI0207). 대한임상화학회 약물검사연구회 위원인 진단검사의학과 전문의들이 구글 폼(Google Forms) 형식으로 설문조사지를 작성하였다. 2023년 8월, 대한임상화학회의 정회원으로 임상검사실에서 임상화학을 담당하는 진단검사의학과 전문의 170명에게 이메일로 설문조사지를 발송하였다. 기관 내에서 기관당 한 명의 전문의가 응답하도록 하였다.
2. 설문조사
설문은 5개의 부분(총 31문항)으로 구성되었고, 기관의 응답에 따라 문항 수가 달랐다. 첫 번째는 일반사항에 대한 4문항이었다(기관 유형, 병상 수, 반코마이신 약물농도 결과 제공 여부, 기관 내 약동학 자문 서비스 제공 여부). 두 번째는 14개 약물의 약물농도 검사 및 약동학 자문 서비스 제공 현황에 대한 2문항이었다(약물 농도 측정, 지난 1년간 약동학 자문 서비스 제공 여부). 14개 약물에는 반코마이신, 아미카신, 겐타마이신, 발프로산, 카바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, 디곡신, 테오필린, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스, 에베로리무스가 포함되었다[16]. 세 번째는 반코마이신 약물농도 결과를 제공하는 기관의 반코마이신 약물농도 검사 수행 현황에 대한 4문항이었다(반코마이신 약물농도 측정, 반코마이신 약물농도 검사시약 제조사, 반코마이신 약물농도 결과 보고 시각, 반코마이신 약물농도 월 검사건수). 네 번째는 반코마이신 약동학 자문 서비스 수행 현황에 대한 19문항으로 크게 두 부분으로 구성하였다. 첫 번째는 지난 1년간 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공한 부서에 대한 1문항이었다. 두 번째는 지난 1년간 진단검사의학과에서 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공한 모든 기관을 대상으로 구성된 9개의 공통문항이었다(반코마이신 약동학 자문 서비스 운영 방법, 월 반코마이신 약동학 자문 서비스 건수, 반코마이신 약동학 자문 보고에 걸리는 평균 소요시간, 반코마이신 약물농도 채혈시각 수집 방법, 반코마이신 투약력/투약 시각 수집 방법, 성인 환자에서 사용하는 약동학 소프트웨어 프로그램, 성인 환자에서 Bayesian 모델링 시 사용하는 추정사구체여과율 계산식, 성인 환자와 다른 별도의 약동학 모델 또는 소프트웨어를 사용하는 환자군, 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 사용 여부). 이 중, 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정을 사용하는 기관의 경우, 6문항을 추가하였다(목표 지수, 곡선하면적 계산방법, 임상에 권장하는 약물농도 채혈 시점, 중증 MRSA 감염증에서의 목표 곡선하면적, 타 감염증에서의 목표 곡선하면적, 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 도입 시 장애물). 한편, 농도기반 반코마이신 용량결정을 사용하는 기관의 경우, 3문항을 추가하였다(목표 지수, 향후 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 도입 계획, 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 도입 시 예상되는 장애물). 마지막으로 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공하지 않는 기관에 대한 2문항이었다(반코마이신 약동학 자문 서비스 도입 계획, 반코마이신 약동학 자문 서비스 도입 시 예상되는 장애물). 설문지는 Supplementary Table 1에 기술하였다. 약물농도 검사 및 반코마이신 약동학 자문 서비스 제공 현황은 상급종합병원, 500병상 이상의 종합병원 및 500병상 미만의 종합병원으로 나누어 분석하였다. 설문 조사결과 분석에는 Microsoft Excel 2021 (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA)를 사용하였다.
결 과
1. 설문 참여기관 일반 사항
설문 참여기관은 총 54개 기관으로, 회신율은 31.8%였다. 상급종합병원은 21개로, 1,000병상 이상인 기관이 9개, 500–999병상인 기관이 12개였다. 종합병원은 30개로, 500–999병상인 기관이 19개, 300–499병상인 기관이 4개, 299병상 이하인 기관이 7개였다(Table 1). 수탁검사기관은 3개였다. 54개 기관 모두 반코마이신 약물농도 결과를 제공하였고, 이 중 40개 기관에서 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공한다고 답변하였다.
2. 약물농도 검사 및 약동학 자문 서비스 현황
총 54개 기관 중 40기관(74.1%)에서는 반코마이신 약물농도를 기관 내에서 직접 측정하였고, 나머지 14기관에서는 외부(수탁검사기관 또는 타 의료기관)에 의뢰하고 있었다(Fig. 1A). 발프로산(63.0%), 타크로리무스(61.1%), 사이클로스포린(46.3%)은 기관 내 직접 측정 비율이 높았으나, 겐타마이신(7.4%), 아미카신(11.1%), 에베로리무스(18.5%) 및 메토트렉세이트(18.5%) 등은 직접 측정 비율이 낮았다. 설문 참여기관 중 상급종합병원에서는, 모든 기관이 반코마이신과 발프로산 약물농도를 직접 측정하고 있었으며, 타크로리무스(95.2%), 사이클로스포린(81.0%), 디곡신(76.2%)의 직접 측정 비율도 전체 대비 매우 높았다. 겐타마이신 약물농도를 직접 측정한다고 답변한 4개 기관은 모두 1,000병상 이상의 상급종합병원이었다. 500병상 이상인 종합병원과 500병상 미만인 종합병원에서 반코마이신 약물농도를 직접 측정하는 비율은 각각 73.7% 및 18.2%로 큰 차이를 보였으며, 종합하면 전체 종합병원 30개 기관 중 16곳(53.3%)에서 반코마이신을 직접 측정하고 있었다. 그 외 500병상 이상인 종합병원에서 직접 측정 비율이 높은 약물은 타크로리무스(57.9%)와 발프로산(47.4%)이었고, 사이클로스포린(31.6%) 및 디곡신(15.8%) 등의 약물은 직접 측정 비율이 낮았다. 500병상 미만인 종합병원에서 반코마이신을 제외한 나머지 약물의 직접 측정 비율은 모두 10% 미만이었다.
지난 1년간 약동학 자문 서비스가 가장 많이 제공된 약물은 반코마이신(37기관)이었고, 발프로산(18기관), 디곡신(17기관), 아미카신(14기관), 겐타마이신(11기관) 이 그 뒤를 이었다(Fig. 1B). 한편, 카바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, 테오필린, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스, 에베로리무스의 약동학 자문 서비스를 제공하는 기관은 모두 10개 미만이었다.
3. 반코마이신 약물농도 검사 현황
반코마이신 약물농도를 직접 측정하는 대부분의 기관에서 반코마이신 약물농도 검사를 위하여 Abbott Laboratories (Chicago, IL, USA) (15기관), Roche Diagnostics GmbH (Mannheim, Land Baden-Württemberg, Germany) (13기관), 또는 Siemens Healthcare Diagnostics (Tarrytown, New York, USA) (6기관) 사의 시약을 사용하였다(Table 2). 일부에서 Ortho Clinical Diagnostics와 Thermo Fisher Scientific 사의 시약 또는 범용 생화학 시약을 사용하였다. 24기관(44.4%)에서 반코마이신 약물농도 결과를 평일 정규 근무시간에만 보고한다고 답변하였다.
4. 반코마이신 약동학 자문 서비스 제공 부서 및 운영 현황
지난 1년간 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공한 이력이 있는 37개 기관 중 진단검사의학과에서 반코마이신 자문 서비스를 제공한 기관은 총 27개였다(Table 3). 이 중 16기관이 진단검사의학과 단독으로, 11기관이 진단검사의학과와 타 부서가 함께 제공하였다. 그 외 10기관에서는 타 부서에서만 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공하고 있었다. 상급종합병원 21기관 중 18개(85.7%)에서 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공하고 있었다. 제공 부서로는 진단검사의학과 단독 제공 기관이 6개, 진단검사의학과와 타 부서가 함께 제공하는 기관이 8개, 타 부서에서만 제공하는 기관이 4개였다. 전체 종합병원에서 반코마이신 약물농도 검사를 외부의뢰 중인 14곳 중, 9개(64.3%)에서 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공하고 있었다. 제공 부서로는 진단검사의학과 단독 제공 기관이 5개, 진단검사의학과와 타 부서가 함께 제공하는 기관이 1개, 타 부서에서만 제공하는 기관이 3개였다.
진단검사의학과의 반코마이신 약동학 자문 서비스 운영 방식으로 임상의에 의한 반코마이신 약동학 자문 처방(누-529)이 가장 많았다. 월 약동학 자문 서비스 건수는 평균 10−50건이 가장 많았고, 200건 초과가 그 뒤를 이었다. 반코마이신 약동학 자문 보고에 걸리는 평균 소요시간은 대부분 4시간 이상으로, 4−8시간이 가장 많았으나, 반코마이신 약물농도 검사를 외부의뢰 중인 기관의 경우에는 소요시간이 다양하였다. 반코마이신 약물농도 검사 채혈시각 정보를 수집하기 위한 방법으로는 채혈자가 병원전산시스템에 수기 입력(12기관), 바코드/의뢰서에 수기로 입력하여 전달(7기관) 또는 개인 정보 단말기 등으로 연동된 채혈시각 수집(7기관) 등이 사용되었다. 대부분의 기관이 전자의무기록을 통해 반코마이신 투약력과 투약시각 정보를 수집하였다. 성인 환자에서 Abbottbase PKS (Abbott Laboratories)와 MwPharm++ (Mediware, Prague, Czech Republic) 약동학 소프트웨어 프로그램이 가장 많이 사용되었고(각각 14기관), 한 기관이 Abbottbase PKS와 Mw-Pharm++를 함께 사용하였다. 성인 환자에서 추정사구체여과율 계산을 위하여 Cockcroft-Gault 공식(14기관) 및 2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 공식(8기관)이 흔히 사용되었다. Abbottbase PKS를 사용하는 14개 기관 중 11기관이 Cockcroft-Gault 공식을 사용했다. MwPharm++를 사용하는 14개 기관 중 6기관이 2009 CKD-EPI공식을 사용했고, 그 외 Cockcroft-Gault 공식(4개), isotope dilution mass spectrometry (IDMS)-traceable 효소법으로 보정한 Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) 공식(2개), Jelliffe 공식(2개)을 사용했다. 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정을 사용하는 기관은 18개였다.
5. 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 수행현황
곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정을 시행하는 총 18개 기관 중 8기관이 목표지수로 곡선하면적과 최저약물농도를 함께 사용하였다(Table 3). 곡선하면적 계산 시, 17기관이 Bayesian 모델링을 사용한다고 응답했고, 한 기관이 일차약동학 공식을 사용한다고 응답했다. 중증 MRSA 감염증의 목표 곡선하면적은 400–600 mg•h/L, 450–550 mg•h/L, 500–600 mg•h/L 순으로 많았고, 타 감염증에서는 400–600 mg•h/L, 400–500 mg•h/L, 500–600 mg•h/L 순이었다. 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 도입 시 장애물은 반코마이신 약동학 자문 서비스를 수행할 인력부족이 가장 많았다. 그 외 약동학 소프트웨어 프로그램 선택 또는 활용의 어려움, 임상의와 의사소통의 어려움, 의무기록을 통한 관련 임상정보 수집의 어려움, 국제 표준 또는 국내 지침 부재 등이 있었다.
6. 농도기반 반코마이신 용량결정 수행현황
농도기반 반코마이신 용량결정을 사용하는 총 9개 기관 중, 7기관이 목표지수로 최저약물농도와 최고약물농도를 함께 사용하였다(Table 3). 9개 기관 중, 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 도입 계획이 있다고 응답한 기관은 4개, 필요 시 도입을 고려할 수 있다고 응답한 기관은 4개, 도입 계획이 없다고 응답한 기관은 1개였다. 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 도입 시 예상되는 장애물로는 약동학 소프트웨어 프로그램 선택 또는 활용의 어려움이 가장 많았고, 그 다음으로 반코마이신 약동학 자문 서비스에 대한 지식 부족이었다.
7. 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공하지 않는 기관
반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공하지 않는 총 14개 기관 중, 9기관이 필요 시 반코마이신 약동학 자문 서비스 도입을 고려할 수 있다고 응답하였다(Table 4). 4개 기관이 도입 계획이 없다고 응답하였고, 1개 기관만이 도입 계획이 있다고 응답하였다. 반코마이신 약동학 자문 서비스 도입 시 예상되는 장애물로는 반코마이신 약동학 자문 서비스를 수행할 인력부족이 가장 많았고, 의무기록을 통한 관련 임상 정보 수집의 어려움, 임상의와 의사소통의 어려움, 반코마이신 약동학 자문 서비스 대한 지식 부족 등이 그 뒤를 이었다.
고 찰
본 연구는 국내 진단검사의학과 검사실의 TDM 제공 현황, 반코마이신 약동학 자문 서비스의 수행, 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 도입 현황을 종합적으로 조사한 국내 첫 연구이다. 국내에서 약동학 자문 서비스가 가장 많이 제공된 약물은 반코마이신으로, 2018년 국내 연구에서 서비스 제공 기관이 28개로 보고되었으나[9], 약동학 자문의 요양급여 도입 이후 시행된 본 연구에서는 37개로 증가하였다. 약동학 자문 서비스 수행 현황은 나라별로 다양한 것으로 알려져 있다[4, 20, 22, 23, 28]. 아시아 등의 국가에서는 반코마이신 TDM을 가장 많이 수행했지만, 그리스와 일부 유럽에서는 디곡신, 항전간제, 또는 리튬의 TDM을 가장 많이 수행하였다[4, 20, 22, 23, 28]. 반코마이신을 제외한 나머지 13개 약물의 약동학 자문을 제공하는 기관의 수는 약물농도 결과를 제공하는 기관 수의 절반 미만이었다. 특히, 9개 약물(카바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, 테오필린, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스, 에베로리무스)의 약동학 자문 서비스를 제공하는 기관은 모두 10개 미만으로, 각 약물농도를 직접 측정하는 기관 수보다 작았다. 이는 약동학 자문에 대해 임상의가 적극적이지 않거나, 해당 약물 TDM에 대한 학계의 의견이 일치하지 않을 수 있으며, 약동학 자문의 난이도, 자문 수행 인력의 부족, 약동학 자문에 필요한 임상정보 획득의 어려움 등의 요인도 영향을 미칠 수 있다[9]. 본 연구에서 단 한 기관만이, 메토트렉세이트, 시롤리무스, 에베로리무스의 약동학 자문 서비스를 제공하였다.
본 연구에서 반코마이신 약물농도 검사를 위해 Abbott Laboratories, Roche Diagnostics GmbH, Siemens Healthcare Diagnostics 순으로 많이 사용되었는데, 이는 2015–2019년 국내 신빙도 조사보고 결과와 유사하였다[16]. 2024년 1차 대한진단검사정도관리협회 일반치료적약물검사 공통보고서에 의하면, 반코마이신 약물농도 검사를 위해 흔히 사용되는 시약은 Roche Diagnostics GmbH(30기관, 37.5%), Abbott Laboratories (28기관, 35.0%), Siemens Healthcare Diagnostics (13기관, 16.3%) 순이었다. 이전 연구결과와 유사하게, 반코마이신 약물농도 검사는 평일 정규 근무시간에만 시행하는 경우가 가장 많았다.
외국에서는 주로 임상의 및 약사들이 약동학 자문 서비스를 수행한다고 보고되었다[3, 4, 10, 11, 24, 25]. 이전 국내 연구에서도 약제부에서 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공하는 기관이 진단검사의학과가 제공하는 기관보다 더 많았다(각각 21기관, 20기관) [9]. 반면에, 본 연구에서는 진단검사의학과에서 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공하는 기관이 27기관으로 증가하였다. 이 기관들은 상급종합병원 14기관, 500병상 이상인 종합병원 8기관, 500병상 미만인 종합병원 5기관으로 구성되어 있었다. 주목할 만한 사항으로 반코마이신 약물농도 검사를 외부의뢰 중이면서, 약동학 자문 서비스를 제공하는 기관이 9개로 적지 않았다는 점이다. 이 기관들 중 진단검사의학과에서만 자문을 수행하는 기관은 5개로, 모두 500병상 미만의 종합병원이었다. 이와 같이 본 연구에서는 다양한 규모의 병원에서 진단검사의학과 전문의가 약동학 자문을 수행하고 있는 기관들이 있음을 확인하였다.
반코마이신 월 약동학 자문 건수가 50건을 초과한 기관은 총 15개로, 이 중 200건을 초과한 기관은 8개였다. 자문 수행 관련하여 반코마이신 약물농도 채혈시각을 수기 입력 또는 작성하는 경우가 더 흔하였고, 자문에 필요한 임상정보를 대부분 전자의무기록을 통해 수집했다. 의무기록 검토와 약동학 소프트웨어에 많은 양의 임상정보를 수기 입력하는 과정이 반코마이신 약동학 자문에 소요되는 시간의 95% 이상을 차지한다[29]. 이 중, 약동학 소프트웨어에 임상정보를 수기 입력하는데 시간이 가장 오래 걸리고, 이로 인한 사무적 오류의 위험이 있다[29]. 특히, 반코마이신 약물농도 채혈시각 오류는 부적절한 약물용법을 초래할 수 있다[21]. 최근 국내의 한 기관에서 전자의무기록에서 약동학 소프트웨어로 관련 임상정보를 자동으로 전송하는 시스템을 구축한 후, 반코마이신 약동학 자문 수행시간이 환자당 2–3분으로 단축되었다고 보고했다[29]. 본 연구에서는 약동학 소프트웨어로 Abbottbase PKS와 Mw-Pharm++가 가장 많이 사용되었고, 소수에서 CAPCIL과 PrecisePK을 추가적으로 사용했다. 이전 국내 연구에서 Mwpharm++를 사용하는 기관은 5개였으나, 본 연구에서 14개로 증가했다[9]. Mw-Pharm++, CAPCIL, PrecisePK는 유료 약동학 소프트웨어로, 이중 MwPharm++과 PrecisePK는 사용자 편의성이 우수하고 Abbottbase PKS와 CAPCIL에 비해 임상적 활용도가 더 넓다[14]. Mw-Pharm++과 PrecisePK는 모두 Bayesian 모델링을 사용하고 곡선하면적 계산이 가능하다[13, 14, 19, 24]. MwPharm++는 성인, 소아, 신생아 및 투석 환자에서 사용할 수 있고, 최근 국내의 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 관련 연구에서 사용되었다[13, 14, 19]. PrecisePK는 성인, 소아, 신생아, 신기능 저하 환자군, 비만, 투석환자에 적용할 수 있다[14]. 한편, Abbottbase PKS는 DOS 기반 프로그램으로 Bayesian 및 비 Baysian모델링 모두 사용하는데, 데스크탑에서만 사용가능하다[14]. 한편, 반코마이신 약동학 자문 시 신기능 판정을 위한 추정 사구체여과율 계산이 중요한데, 성인 환자에서 가장 많이 사용된 공식은Cockcroft-Gault였고, 그 다음으로 2009 CKD-EPI가 흔하게 사용되었다. 본 연구에서 15개 기관이 신생아, 소아, 신기능 저하 환자군(투석 및 지속적 신대체 요법 포함)에서 성인 환자와 다른 별도의 약동학 모델 또는 소프트웨어를 사용한다고 응답하였다. 하지만 본 연구에서 상기 환자군에서 사용 중인 구체적인 약동학 모델과 약동학 소프트웨어를 조사하지 않아, 설문 응답에 실제 현황이 반영되지 않았을 수 있다. 현재 TDM과 관련하여 대한진단검사정도관리협회에서 제공하는 신빙도 조사에는 약물농도 검사만 포함되어 있고, 약동학 자문 수행과 해석은 포함되어 있지 않다[16]. 추후 국내 신빙도 조사에 약동학 자문 수행과 해석을 추가하여 평가한다면, 신뢰도 있는 약동학 자문 수행 및 국내 상황을 반영한 표준화된 TDM 지침 마련에 도움이 될 것이라 생각한다.
본 연구에서 총 18개 기관이 곡선하면적 추정값을 적용하여 반코마이신 약동학 자문을 수행하고 있었는데, 곡선하면적 계산 시 Bayesian 모델링을 사용한다고 응답한 17개 기관 중 13기관이 MwPharm++를, 4기관이 Abbottbase PKS를 사용하는 기관이었다. Abbottbase PKS는 MwPharm++가 달리 곡선하면적을 제공하지 않으므로, Abbottbase PKS에서 도출된 약동학적 변수를 이용하여 추가적으로 계산했을 가능성이 있다. 본 연구에서 중증 MRSA 감염증 환자인 경우 400–600 mg•h/L을 목표 지수로 사용하는 기관이 50%, 해당 범위에 속하나 더 좁은 범위인 450–550 mg•h/L 또는 500–600 mg•h/L을 목표 지수로 사용하는 기관이 50%를 차지하였다. 중증 MRSA 감염증에 해당하는 질환에는 균혈증, 패혈증, 폐렴, 중추신경계감염, 골수염, 심내막염 등이 있다[12, 19]. 타 감염증의 경우 400–600 mg•h/L을 목표 지수로 사용하는 기관이 55.6%, 해당 범위에 속하나 더 좁은 범위인 400–500 mg•h/L을 목표 지수로 사용하는 기관이 38.8%였다. 타 감염증 환자의 경우, 별도의 반코마이신 TDM 가이드라인이 없기 때문에 중증 MRSA 감염증을 위한 가이드라인을 준용해서 사용하거나, 기존 최저약물농도 10–15 mg/L를 치료범위로 사용하던 것과 유사하게 목표 지수를 400–600 mg•h/L 대비 약간 낮추어 적용하고 있는 것으로 판단되었다. 이전 외국 연구에서도 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정을 사용하는 대부분의 기관이 400–600 mg•h/L을 목표 곡선하면적으로 사용했다[23, 25, 26]. 외국의 가이드라인에서 제시하는 목표 곡선하면적 400–600 mg•h/L은 액체배지미량희석법(broth microdilution)으로 검사한 반코마이신 최소억제농도를 1 mg/L로 가정했을 때의 값이다[12, 13]. 반코마이신 최소억제 농도가 1 mg/L 미만이거나 2 mg/L인 경우의 목표 곡선하면적에 대한 자료는 부족하여, 더 평가가 필요하다[12]. 일본의 가이드라인에서는 Bayesian 모델링으로 계산한 곡선하면적 추정값이 ±20% 오차를 보일 수 있으므로, 신기능 저하 환자군의 경우 반코마이신 과량 투여를 예방하기 위해 목표 곡선하면적을 400–500 mg•L/h으로 할 것을 권장하였다[21]. 김 등은 563.45 mg•h/L 이상의 곡선하면적에서 급성신손상을 유의하게 예측한 연구결과를 바탕으로 곡선하면적의 상한 범위를 설정할 필요가 있다고 제안했는데, 신손상과 목표 곡선하면적에 대한 추가 연구가 필요하다[13, 21, 30].
전통적인 농도기반 반코마이신 용량결정을 사용하는 기관에서 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정을 도입한다면, 임상의의 곡선하면적 추정값 사용에 대한 이해도와 기존의 자원, 즉 수행 인력과 약동학 소프트웨어 프로그램을 활용 가능한지 고려해야 한다. 또한, 자문 제공부서와 임상의 모두 곡선하면적 추정값 사용에 익숙해지기 위해 원활한 의사소통과 교육이 필요하다. 반코마이신 농도는 제공하나 약동학 자문 서비스를 제공하지 않는 14기관에서 약동학 자문 서비스 도입 시 예상되는 장애물로는 반코마이신 약동학 자문 서비스를 수행할 인력부족이 가장 많았고, 그 다음으로 의무기록을 통한 관련 임상 정보 수집의 어려움 및 임상의와의 의사소통의 어려움이 그 뒤를 이었다. 약동학 자문을 위해서는 채혈시각, 마지막 투약시각, 용량 및 투약간격, 환자의 진단명 및 관련 검사결과 등 다양한 정보가 필요한데 이 정보들을 획득하기 위해서는 병원정보시스템을 활용하는 것이 일반적이다. 기관마다 상황이 다양하기 때문에, 필요한 경우 자문 도입 시 추가 전산 개발이 필요할 수도 있다. 또한 월별 농도 건수 및 입원 환자수를 참고하여 약동학 자문 건수를 추정하고, 예상 건수와 현재 인력, 소요 비용 등을 고려하여 자문 서비스 수행 전략을 세워야 할 것이다[6, 7]. 특이 증례의 경우 담당 의료진과의 소통이 필요한 경우도 있음을 인 지해야 하며, 약동학 자문 서비스의 역할과 중요성에 대해서 관계 부서나 의료진과의 공감대 형성이 중요하다고 생각된다[7]. 외국의 TDM 가이드라인, 관련 연구들을 포함한 참고문헌, 반코마이신 자문 서비스를 제공하는 기관들의 자문 서비스 도입 경험 등이 앞으로 도입 예정인 기관들의 의사결정과 자체 지침 마련에 도움이 될 것이다[7-9, 12, 13, 19, 21, 24, 29, 30]. 또한, 문헌을 통해 약동학 소프트웨어 프로그램에 대한 정보를 얻을 수 있다[14, 24]. 프로그램 선택 시 일반적/기술적 사양, 사용자 친화도, 모델링, 사용가능한 약물과 환자군, 전자 의무 기록과의 통합 가능 여부, 교육, 비용 등 여러 요소들을 고려해야 한다[14, 24]. 미국의 한 보고에서 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정을 도입한 기관의 38.3%는 유료 Bayesian 약동학 소프트웨어(InsightRx, DoseMeRx, PrecisePK, RxKinetics APK), 35.0%는 자체제작 소프트웨어(엑셀), 21.7%는 무료 온라인 웹사이트(ClinCalc, VancoPK, GlobalRPh 등)을 사용하였다[24]. 유료 Bayesian 약동학 소프트웨어의 경우, 무료 평가판을 미리 사용해 보는 것도 도움이 될 수 있다[14].
본 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, 타 부서에서만 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공하는 기관의 수행현황과 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 도입여부는 포함되지 않았다. 둘째,이 연구는 진단검사의학과 전문의를 대상으로 수행되었으므로 이 연구결과가 국내 전체의 반코마이신 약동학 자문 서비스 수행현황 및 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 적용 현황을 대표하지는 못한다. 또한 설문 회신율이 약 32% 정도로 낮아 약동학 자문에 관심이 있는 전문의가 주로 설문조사에 참여하였을 가능성이 있다. 그러나 우리는 실제 반코마이신 약동학 자문 서비스 수행현황을 반영하기 위해 지난 1년간 반코마이신 약동학 자문 서비스를 제공하지 않은 기관을 분석에서 제외하였고, 진단검사의학과에서 약동학 자문 서비스를 제공하는 기관의 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 도입 현황을 조사하였다.
결론적으로 본 연구는 국내의 진단검사의학과 검사실의 TDM 제공 현황, 반코마이신 약동학 자문 서비스의 수행, 곡선하면적 기반 반코마이신 용량결정 도입 현황을 종합적으로 조사한 첫번째 연구이다. 본 연구가 국내 약동학 가이드라인 개발 및 추가 연구에 대한 기초자료와 대한진단검사의학회 및 분과학회의 약동학 관련 교육 활동의 당위성을 부여하는 자료로 활용될 수 있으리라 기대한다.
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