TP53 유전자의 생식세포 돌연변이에 의한 Li–Fraumeni 증후군은 B림프모구백혈병(B-lymphoblastic leukemia, B-ALL) 및 T림프모구백혈병(T-lymphoblastic leukemia, T-ALL), 급성골수백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 골수형성이상증후군(MDS), 호지킨(Hodgkin) 및 비호지킨림프종(non-Hodgkin lymphoma)과 연관되어 있다[4]. Cellular tumor antigen p53 단백은 종양억제단백으로 다양한 세포 자극에 반응하여 표적 유전자의 발현을 조절하며 세포 주기 정지, 세포자멸사(apoptosis), DNA 복구 등에 관여한다[5]. Li–Fraumeni 증후군 환자에서 발생하는 ALL은 어린 나이에 발병하고 염색체 32-39개의 저두배수성(hypodiploidy)을 보이는 경우가 흔하다[6]. TP53 병인성 변이는 소아 ALL에서 0.7-1.1%, 성인 ALL에서 3.6%의 빈도로 보고되었다[7-9].

NBN 유전자 돌연변이에 의한 Nijmegen breakage 증후군은 상염색체 열성으로 유전되며 원발성 면역결핍과 유전성 암 위험도 증가를 특징으로 한다[10]. Nibrin (NBN) 단백은 MRE11-RAD50-NBN (MRN) 핵 단백 복합체의 구성요소로서, DNA 이중사슬절단복구(double-strand break repair)와 DNA 손상에 의한 확인점(checkpoint) 활성화에 관여한다[11]. Nijmegen breakage 증후군의 약 53–63%에서 원발암이 발생하며 이 중 가장 흔한 것은 림프종(62.9–90%)으로 B세포 림프종과 T세포 림프종의 발생 비율은 정확히 보고되지 않았다[12, 13]. NBN 변이 이형접합체(heterozygous) 보인자(carrier)의 경우에도 일반 인구에 비하여 림프종 및 흑색종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 수모세포종(me-dulloblastoma), 유방암(breast cancer) 등의 암 발생 위험도가 높아질 수 있다고 보고되었다[14-16]. 슬라브족의 창시자(founder) 돌연변이인 c.657_661del 이형접합체인 ALL 환자에서 중추신경계 재발이 많았다는 보고도 있었다[17]. Nijmegen breakage 증후군에서 예방적 조혈모세포이식이 암 발병 위험을 줄일 수 있다고 보고되어 있다[12].

Bloom 증후군은 성장장애 및 햇빛 과민성, 면역결핍, 이른 나이에 암 발생 위험도 증가를 특징으로 하는 질환으로 BLM 유전자의 동형접합체(homozygote) 혹은 복합이형접합체(compound heterozygote)가 원인이다[18]. BLM 유전자는 RecQ-like DNA helicase BLM 단백을 부호화하며 DNA 복제(replication)와 복구에 관여하여 유전체 안정성(genome stability)을 유지하는 데 기여한다[19]. Bloom 증후군에서 발생하는 암은 일반 인구에서 발생하는 것처럼 다양한 분포의 위치와 세포 종류를 보이지만, 빈도가 높고 이른 나이에 발생하며 한 사람에서 여러 암종이 발생하는 것이 특징이다[19]. 백혈병과 림프종은 Bloom 증후군 환자에서 가장 흔히 발생하는 암종이며 평균 진단 연령은 AML이 18세(범위, 2–39세), ALL이 18세(4–40세), 림프종이 23세(4–49세)이다[18]. BLM 돌연변이 이형접합체가 암발생 위험 증가와 연관되었는지 여부는 아직불분명하다[20-22].

ATM 유전자 돌연변이에 의한 모세혈관확장성 운동실조(Ataxiatelangiectasia)는 상염색체 열성으로 유전되며 소뇌성 운동실조(cerebellar ataxia) 및 모세혈관확장증(telangiectasia), 면역결핍, 암 발생 위험도 증가를 특징으로 한다[23]. ATM 단백은 phosphatidylinositol 3-kinase 계열에 속하는 serine-threonine kinase로 DNA 복구 및 세포 주기 조절에 관여하는 주요 기질을 인산화함으로써 DNA 손상에 반응한다[24]. Ataxia-telangiectasia 환자의 암발생률은 약 25%로 높고 20세 이전에 발병하는 ALL 및 호지킨림프종, 비호지킨림프종이 대부분을 차지한다[25]. 여성 이형접합체 보인자의 경우 일반 인구에 비하여 유방암 발생 위험도가 약 2.3배 높아지는 것으로 알려져 있다[26, 27].

린치증후군(Lynch syndrome)은 MLH1 및 MSH2, MSH6, PMS2 등 불일치복구(mismatch repair) 유전자 중 하나의 돌연변이에 의해 발생하며 상염색체 우성으로 유전된다[28]. 암발생 위험도는 유전자의 종류에 따라 다르며 대장암과 자궁내막암의 위험도 증가가 대표적이고 난소암, 위암, 소장암, 요관암 등 다른 암종과도 연관되어 있다[29]. 한편 이러한 불일치복구 유전자의 대립유전자 2개모두에 돌연변이가 발생한(biallelic) 경우를 선천성 불일치복구 결핍(constitutional mismatch repair deficiency, CMMRD) 증후군이라고 하며 린치증후군과는 유전자의 빈도와 암의 범위에 차이를보인다[30, 31]. 즉 CMMRD 증후군에서는 린치증후군과 달리 50%정도에서 뇌종양이 발생하며 약 50%에서 소화기 계통의 암이 발생하고 1/3에서 혈액암이 발생한다[30]. 혈액암이 발생한 CMMRD증후군 환자들에서 가장 흔한 유전자는 PMS2 (58%)였으며, 다음으로 MSH6 (25%)와 MLH1 및 MSH2 (17%) 순이었다[31]. 혈액암중에서는 종격동 기원의 T세포 비호지킨림프종이 가장 흔하며 이외에 B세포 비호지킨림프종 및 ALL, AML, MDS도 보고되어 있고주로 소아 때 진단된다[28].

LIG1 유전자에 의해 부호화된 DNA ligase 1은 지연 가닥(lagging strand) DNA를 복제하는 동안 Okazaki 절편의 연결 및 뉴클레오티드 절제 복구(nucleotide excision repair), 긴 패치(longpatch) 형태의 염기 절제 복구(base excision repair)에 관여한다[32]. LIG4 유전자에 의해 부호화된 DNA ligase 4는 비상동 말단 결합(nonhomologous end joining)을 통한 DNA 이중 가닥 파괴 복구(double-strand break repair)와 V(D)J 재조합에 관여한다[33]. LIG1 유전자의 돌연변이에 의한 면역결핍증 96형(Immunodefi-ciency 96)과 LIG4 유전자의 돌연변이에 의한 LIG4 증후군은 상염색체 열성으로 유전되며 비호지킨림프종 발생위험도 증가와 연관된다[34]. 면역결핍증 96형은 세포의 DNA 복구 결함으로 인해 유아기 또는 어린 시기에 반복적인 감염이 나타나고 저감마글로불린혈증(hypogammaglobulinemia), 감마/델타 T세포 증가를 동반한 림프구감소증(lymphopenia), 적혈구 거대세포증(erythrocyte mactocytosis)을 나타낸다[35]. LIG4 증후군은 중증복합면역결핍장애(severe combined immunodeficiency)로 방사선 감수성(radiosensitivity) 및 염색체 불안정성(chromosomal instability), 범혈구감소증(pancytopenia), 발달 및 성장 지연을 특징으로 한다[36].

PAX5 단백은 초기 발달에서 중요한 조절 인자로 작용하는 paired box transcription factor의 구성요소 중 하나로, PAX5는 B세포 계열에 특이적인 활성자(activator) 단백으로 B세포 발생과 성숙 B세포의 기능 유지에 관여한다[37]. 결실(deletion), 증폭(amplification), 재배열(rearrangement), 돌연변이 등의 체성(somatic) PAX5 변화는 산발성(sporadic) B-ALL 환자의 약 30%에서 발견된다[38]. 가족성 B-ALL의 두 가계에서 PAX5 c.547G>A 생식세포 변이가 보고되었으며 해당 가계들에서 PAX5 변이는 불완전한 침투도(incomplete penetrance)를 보여 PAX5 변이 단독으로는 백혈병 발생에 충분하지 못함을 시사하였다[39]. 해당 변이는 체외 분석에서 정상형(wild-type) PAX5에 비하여 활성도의 감소를 보였지만 B-ALL에서 체성 변이로 관찰되는 PAX5 돌연변이에 비해서는 표적 유전자의 조절기능 이상 정도가 덜 심하였다. PAX5 생식세포 변이가 관찰된 환자들의 혈액암 샘플에서는 공통적으로 PAX5 정상형 대립유전자(wild-type allele)의 소실을 보였는데, 이를 통하여 PAX5 생식세포 변이에 추가적으로 정상형 PAX5 기능을 완전히 소실하는 변이가 추가로 발생해야 백혈병 클론이 생길 수 있다고 하였다[39]. 이후c.547G>A 변이 및 다른 병인성 PAX5 변이를 가진 B-ALL 가계 및산발성 사례들이 추가로 보고되었으며 B-ALL에서 PAX5 생식세포변이의 빈도는 1.5–2.0%로 보고되었다[40-44].

ETV6 유전자는 ETS family transcriptional repressor를 부호화하며 조혈(hematopoiesis)에 관여한다[45]. ETV6 생식세포 돌연변이와 연관된 혈소판감소증은 다른 선천이상 소견이 없이 경도–중등도의 혈소판감소가 지속되며 혈액암 발생 위험도 증가를 보인다[46]. ETV6 생식세포 변이 보인자에서 혈소판감소증은 거의 완전한 침투도(>90%)를 보이며, 약 30%에서 혈액암이 발생하고 평균 발병 연령은 22세(범위, 2–82세)이다[46]. 연관된 혈액암으로는 B-ALL이 가장 흔하며, 이외에 AML 및 MDS, 골수증식종양(myeloproliferative neoplasm), 혼합표현형 급성백혈병(mixed phenotype acute leukemia)도 보고되어 있다[46]. 4,405명의 소아 ALL 환자의 1%에서 ALL 위험도 증가와 연관될 가능성이 있는 ETV6 생식세포 변이가 발견되었다[47]. ETV6 생식세포 변이가 있는 소아 ALL 환자는 변이가 없는 환자에 비하여 진단 시 연령이 높고 염색체에서 과두배수성(hyperdiploidy)을 보이는 경우가 많았다[47].

Core binding factor (CBF)는 이형이량체(heterodimeric) 전사 인자로 여러 촉진자(enhancer)와 프로모터(promoter)의 core element에 결합한다[48]. Runt-related transcription factor 1 (RUNX1) 단백은 CBF의 alpha subunit을 구성하며 정상 조혈 기능에 관여한다[49]. RUNX1 생식세포 유전자 변이에 의한 가족성 혈소판 장애는 혈소판의 수나 기능의 이상으로 비정상적인 출혈 경향을 보이는 경우가 매우 흔하며 출혈 증상의 경도와 발현 나이는 매우 다양하다[50]. RUNX1 생식세포 유전자 변이가 있는 경우 혈액암 발생에 대한 평생위험도가 25-50%정도이며 AML 및 MDS와 같은 골수계 종양이 흔하나 ALL과 림프종도 보고되어 있다[50].

IKAROS family zinc finger 1 (IKZF1) 유전자에 부호화된 DNA-binding protein Ikaros 단백은 염색질(chromatin)의 개조(remodeling)와 연관된 아연 손가락(zinc-finger, ZF) DNA결합단백 계열에 속하는 전사인자이다[51]. 이 단백은 태아 및 성인의 혈액 및 림프계통에서 발현하며 림프구 분화의 조절자로 작용한다. IKZF1 유전자의 이형접합체 생식세포 변이에 의한 common variable im-munodeficiency-13 (CVID13)은 재발하는 세균성 감염 및 저감마글로불린혈증, B세포 감소를 특징으로 하는 면역결핍질환이다[52]. 증상이 나타나는 시기가 유아기부터 성인기까지 다양하며 불완전한 침투도를 보여 증상이 없는 환자도 있다[52]. 모든 Ikaros family 단백은 N말단에 DNA 결합 영역과 C말단에 이량체화(dimerization) 영역을 가지고 있으며 IKZF1 생식세포 변이는 두 영역에서 모두 발생한다. DNA결합 영역에 보고된 변이들은 haploinsufficiency와 dominant-negative 기전으로 기능하며, 이량체화 영역의 변이는 haploinsufficiency로 이량체화 결함을 나타내어 병태생리학적 기전을 나타내는 것으로 보고되었다[53, 54]. 29명의 CVID13 환자 중 2명에서 B-ALL이 발병하였으며, 전체 소아 B-ALL의 약 0.9%에서 IKZF1의 생식세포 변이가 발견되었다[52, 55].

신경섬유종증 1형(neurofibromatosis type 1)은 상염색체 우성으로 유전하며 NF1 유전자의 생식세포 돌연변이에 의해 발생한다[59]. NF1에 부호화된 neurofibromin 단백은 RAS 신호전달(signaling transduction) 경로에 음성 조절자로 작용한다[59]. 신경섬유종증 1형에서 가장 흔한 악성 종양은 악성말초신경초종(malignant peripheral nerve sheath tumor)이고 유방암의 위험도 증가와도 연관되어 있다[60, 61]. 혈액암 중에서는 소아골수단구백혈병과의 연관성이 가장 잘 알려져 있으나[62], ALL과 호지킨림프종의 경우도 일반인구에 비해서 높은 발생률을 보이는 것으로 보고되었다[63].

Actin nucleation-promoting factor WAS (WAS) 단백은 조혈세포에서만 발현되는 세포질 단백으로 세포 표면에서 액틴 세포골격(actin cytoskeleton)으로 신호변환에 관여한다[64]. Wiskott–Aldrich 증후군은 WAS 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 면역결핍질환으로 X-연관 열성 유전한다[65]. 특징적인 표현형으로 작은 혈소판을 동반한 혈소판감소증 및 습진, 면역결핍에 의한 반복 감염 등이 있으며 자가면역질환과 림프종의 발생률이 증가한다[66]. Wiskott–Aldrich 증후군 환자의 약 13%에서 림프종이 발생하며 평균 발병 나이는 9.5세이다[65]. Wiskott–Aldrich 증후군 환자 중 Ep-stein–Barr 바이러스에 만성감염이 있는 경우나 자가면역 질환이 있는 경우 림프종 발생률이 특히 높고, 림프종의 위치가 뇌 및 폐, 위창자관 등 드문 림프절외 부위에 생기는 경우가 흔하다[65, 67, 68]. B 세포 림프종이 흔하지만, T세포 림프종과 호지킨 림프종도 보고되어 있다[65].

FAS, FASLG 유전자에 의한 자가면역림프증식(autoimmune lymphoproliferative) 증후군은 상염색체 우성으로 유전하며 일부 환자에서는 이형접합형 생식세포 돌연변이 이외에 체성 변이가 추가로 관찰되기도 한다[69]. Fas cell surface death receptor (FAS)와 Fas ligand (FASLG) 단백이 결합하여 세포자멸사가 유도되며 FAS/FASLG 신호전달 경로는 T세포의 활성화 유도 세포사(activation-induced cell death)와 세포독성 T림프구에 의한 세포사 등 면역 시스템의 조절에 필수적이다[70]. 자가면역림프증식 증후군 환자에서 다양한 타입의 림프종이 보고되었으며, 환자들에서 비호지킨림프종과 호지킨림프종의 발생위험도가 일반인구에 비하여 각각 14배, 51배 높았다[70].

X-연관 림프증식성 질환 1형(X-linked lymphoproliferative syndrome 1)은 SH2D1A 유전자의 반접합체(hemizygous) 돌연변이에 의해 발생하며 주로 남성에게 발생한다[71]. 여성 보인자의 경우 대부분 증상이 없으나 왜곡된 X염색체 비활성화(skewed X chromosome inactivation)에 의하여 증상이 나타날 수 있다[71]. SH2 domain-containing protein 1A (SH2D1A) 단백의 세포자멸사 유도 기능은 손상된 세포의 증식을 방지하고 암 발생을 예방하는 데 중요하다[72]. 또한 환자에서 NK세포와 T세포의 세포독성반응이 손상되어 조혈세포의 면역감시에 결함이 생기면서 종양 발생을 촉진할 수 있다[73].

RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease (RMRP) 단백은 미토콘드리아의 RNA processing endoribonuclease의 구성요소로 미토콘드리아 DNA 복제에 필요하고 이중가닥 RNA를 생산하여 small interfering RNA를 생성하는 데 관여한다[74]. RMRP 유전자의 돌연변이에 의한 연골모발저형성증(cartilage-hair hypoplasia)은 상염색체 열성으로 유전하며 짧은 팔다리와 저신장, 가늘고 숱이 적은 모발, 인대 이완, 면역결핍, 저형성 빈혈, 장의 신경세포 발달 이상 등을 특징으로 한다[75]. 연골모발저형성증 환자에서 전체 암 발생률은 일반 인구에 비해 7배 증가한 것으로 보고되었으며 주로 림프계 종양 및 피부암이 진단되었다[74].

공통 가변성 면역결핍(common variable immunodeficiency, CVID)은 저감마글로불린혈증 및 면역반응에 대한 항체생성 저하, 세포성 면역 결핍을 특징으로 하는 질환군이다[34]. 최근 엑솜 및 전장유전체분석을 통해 CVID의 원인 유전자들이 규명되었다[76-79]. CVID 환자에서 일생 동안 암 발생 빈도는 약 11–13%이며 대부분 B세포 기원의 비호지킨림프종이고 호지킨림프종도 보고되었다[80, 81].

TNF receptor superfamily member 9 (TNFRSF9) 단백은 T세포의 클론 확장, 생존, 발달에 관여한다[82]. TNFRSF9 유전자의 돌연변이에 의한 림프증식을 동반한 면역결핍증 109형(Immunodeficiency 109 with lymphoproliferation)은 상염색체 열성으로 유전하며 소아기에 반복적인 비강폐(sinopulmonary) 감염을 특징으로 한다[82]. 환자는 Epstein–Barr virus (EBV) 감염에 취약하며 EBV바이러스혈증 및 EBV 연관 림프증식성 질환이나 B세포 림프종이 발병한다[82].

Perforin 1 (PRF1) 단백은 주로 활성화된 세포독성 T림프구와 자연살해세포(natural killer cell)에 발현하며 세포매개 용해 기능과 면역 감시(immune surveillance)에 중요한 역할을 한다[13]. PRF1 돌연변이는 유전성 혈구탐식성림프조직구증식증(hemophago-cytic lymphohistiocytosis, HLH)의 원인 중 하나로 알려져 있으며[83], 림프종의 유전적 소인과의 연관성도 보고되었다[84-86].

L2 inducible T cell kinase (ITK) 단백은 T세포에 발현하는 세포내 tyrosine kinase를 부호화하며 T세포의 증식과 분화에 중요하다[87]. ITK 유전자의 돌연변이에 의한 림프증식증후군 1형(lym-phoproliferative syndrome 1)은 상염색체 열성으로 유전하는 면역결핍질환으로 어린 시기에 발병하며 EBV와 연관된 면역조절 이상으로 인한 림프종, 림프모양 육아종증, 혈구탐식성림프조직구증, 저감마글로불린혈증 등의 증상이 나타난다[87, 88].

RAS guanyl releasing protein 1 (RASGRP1) 단백은 Ras guanine nucleotide exchange factor (GEF) 계열에 속하며 Ras를 활성화한다[89]. RASGRP1은 T세포에서 높게 발현하며, B세포와 NK세포에서도 발현하여 림프구의 발달과 기능에 관여한다[89]. RASGRP1 유전자 돌연변이에 의한 면역결핍증 64형(Immunodeficiency 64)은 상염색체 열성으로 유전하며 어린 시기에 반복적인 세균, 바이러스, 진균 감염을 특징으로 한다[90]. 환자들은 EBV감염에 대한 감수성이 증가하며, 림프증식이나 EBV 관련 림프종이 발생하기도 한다[91].

Coronin 1A (CORO1A) 단백은 조혈세포에 주로 발현하며 세포주기의 진행 및 신호 전달, 세포자멸사, 유전자 조절 등 다양한 세포 작용에 관여한다[92]. CORO1A 유전자 돌연변이에 의한 면역결핍증 8형(Immunodeficiency 8)은 상염색체 열성으로 유전하며 어린 시기에 반복적인 감염과 림프증식 질환이 발생하고 EBV감염과 연관되는 경우가 흔하다[93].

CTP synthase 1 (CTPS1)은 uridine triphosphate를 cytidine triphosphate로 전환하는 효소이며 세포 성장과 발달, 면역기능, 암 발생에 중요한 역할을 한다[94]. CTPS1 유전자 돌연변이에 의한 면역결핍증 24형(Immunodeficiency 24)은 상염색체 열성으로 유전하며 환자들은 어린 시기부터 주로 EBV, varicella-zoster virus 등 herpesvirus에 의한 심한 만성 바이러스 감염 및 반복적인 피막 형성(encapsulated) 세균 감염을 겪는다[95].

Magnesium transporter 1 (MAGT1) 단백은 세포막에 위치하는마그네슘 양이온 운반 단백질이며 ATP 및 핵산, 다양한 효소의 보조 인자(cofactor)이다[96]. MAGT1 유전자의 반접합체 돌연변이에 의한 X-연관 면역결핍증은 CD4 림프구 감소증 및 심각한 만성 바이러스 감염, T림프구 활성의 결함을 보이고 EBV연관 B세포 림프증식질환에 취약하다[97].

Protection of telomeres protein 1 (POT1) 단백은 텔로미어의TTAGGG 반복에 결합하는 다중 단백 복합체를 구성하여 텔로미어 길이를 조절하고 염색체 말단을 보호한다[98]. POT1 유전자의 생식세포 돌연변이에 의한 암소인증후군 3형(tumor predisposition syndrome 3)은 상염색체 우성으로 유전하고 다양한 종류의 양성 및 악성 종양 발생 위험도가 증가하며 나이가 들면서 침투도가 증가한다[99].