과민성장증후군은 만성 복부증상을 특징으로 하는 기능성 소화기 질환의 하나로, 일상적인 영상 및 생화학 검사에서 확인되는 구조적 이상소견을 동반하지 않으며 복통과 배변 형태 및 빈도의 변화가 특징적인 질환이다.^1,2 과민성장증후군 진단에 관한 로마기준 IV에 따르면 과민성장증후군은 배변의 양상 및 빈도에 따라 변비형, 설사형, 혼합형으로 구분할 수 있으며 여기에 속하지 않는 경우는 미분류형으로 구분한다.¹ 과민성장증후군은 소화기질환 중에서는 비교적 경증으로 여겨지나, 최근의 역학조사에 따르면 유병률이 전세계적으로 11.2%, 우리나라에서는 8–10%에 달할 정도로 매우 흔한 질환이다.^3,4 아울러 환자들이 경험하는 일상생활 및 업무에서의 제한도 상당한 경우가 많아 이 질환에 대한 사회적 부담이 매우 큰 것이 현실이다.^5,6

과민성장증후군의 발생 원리는 매우 복합적인 것으로 여겨지는데, 환자 개개인의 유전적 감수성을 바탕으로 정신적 스트레스, 식이, 과거 항생제 사용력 등이 복합적으로 작용하여 장내 미생물 불균형(dysbiosis)을 유발하게 되고 이것이 뇌-장-미생물축(brain–gut–microbiota axis)의 조절기전을 깨트려 과민성장증후군이 유발되는 것으로 추정되고 있다.^7,8 하지만, 이와 같은 가설과는 별개로 과민성장증후군에 대한 치료는 저포드맵식이(low FODMAP diet), 진경제, 항우울제, 프로바이오틱스 혹은 항생제와 같은 식이요법 혹은 약제에 의존하는 1차 적인 접근이 대부분이며 근본적인 뇌-장-미생물축상의 치료 표적에 대한 이해와 접근은 요원한 상태이다.^5,9 그럼에도 불구하고 최근 들어 장내 미생물총(gut microbiota) 분석도구의 발전과, 재발성 Clostridioides difficile (C. difficile) 감염에 대한 대변 미생물총 이식(fecal microbiota transplantation)의 긍정적 효과가 밝혀지면서, 장내 미생물 변화를 통한 과민성 대장 증후군 치료 방법이 시도되고 있다.^10-12 특히 과거에 비해 기증자 이식 뿐 아니라, 대변은행을 통한 상업적 분변이식액 취득이 가능해지면서 시술의 복잡성과 난이도가 낮아지게 되었다.¹³ 이로서 최근에는 재발성 C. difficile 감염증과 더불어 염증성장질환, 과민성대장증후군에 대한 임상 적용이 점차 늘어나고 있는 상태이다.¹⁴

과민성장증후군에 대한 치료로써 대변 미생물총 이식은 아직까지 실험적인 치료로 받아들여지는 경우가 많다.^14-16 그동안의 대변 미생물총 이식 연구는 기존 약물 치료법에서 불응성인 경우, 중등도가 심한 경우, 설사형인 경우에 한해 주로 시도되었다.¹⁷ 하지만, 최근 들어 장내 미생물 불균형에 대한 이해가 깊어지고 대변 미생물총 이식에 대한 지식 및 접근성이 향상됨에 따라 중등도 및 아형을 가리지 않고서도 효과가있지 않을까 하는 가설이 제기되었다. 더불어 대변 미생물총이식의 효과가 일반 대중들에게 널리 알려지기 시작하면서 자발적으로 원하는 수요가 발생하게 되었다. 하지만 구체적으로어떤 아형에서 이 치료의 효과가 좋을지, 좋다면 그 효과가언제 발생하여 얼마나 지속이 되는지에 대해서 아직 알려진바가 많지 않은 실정이며 특히 한국에서 발표된 결과는 매우적다. 이러한 배경에서 본 연구자들은 과민성장증후군 환자의 증상 개선을 위한 치료법으로써 대변 미생물총 이식의 효능 및 안전성을 검증하기 위해 이 탐색 연구를 기획하게 되었다.

본 연구는 과민성장증후군에 대한 대변 미생물총 이식의 효과에 대한 탐색 연구로서 거의 모든 환자에게 있어서 IBS-SSS의 호전 및 일상생활에서의 장애 정도의 호전을 확인할 수 있었다. 특히 중등도가 심하지 않았던 경증의 변비형 과민성장증후군(IBS-C) 환자들에게서 긍정적인 결과를 보여주었다. 즉 변비형 그룹에서는 IBS-SSS에서 정의하는 관해의 기준인 75 미만을 달성하는 비율이 예상보다 높았으며(71.4%), IBS-SSS의 항목 중 어떤 항목에서도 전혀 불편하지 않다고 응답한, 즉 환자가 0점을 보고하였던, 이른바 무증상의 비율도 71.4%에서 관찰되었다. 비록 탐색 연구라는 한계점으로 1년 미만의 짧은 기간에 이루어진 보고이지만, 이번 결과는 과민성장증후군에 대한 대변 미생물총 이식의 효능이 국내에서도 기존의 중증, 설사 우세형 과민성장증후군 그룹 보다 비교적 경증 및 변비형 그룹에서 그 효과가 클 수 있다는 가능성을 시사하였다.

실제 한국의 진료 환경에서는 과민성장증후군 치료로서 진경제, 항우울제 혹은 프로바이오틱스와 같은 약물 치료법이 우선적으로 사용되고 있지만 이러한 약제의 장기적인 효과는 의문시되고 있다.^5,9 뇌-장-미생물축을 구성하는 주된 요소인 장내미생물총을 바로잡는 항생제 요법 또한 한때 유망해 보였으나 장기적인 증상의 호전에는 한계를 보였다.²³ 이러한 배경에서 최근 재발성 C. difficile 감염증에 적용된 대변 미생물총 이식이 효과적인 치료로 인정받기 시작했고,²⁴ 과민성장증후군에서도 장내미생물 변화를 달성할 수 있는 유용한 수단으로서 주목받기 시작하였다.²⁴ 최근 들어 외국에서 발표된 자가대변을 대조군으로 사용한 이중 맹검 무작위 대조군 연구에서도 용량-반응 관계가 증명되는 등 대변 미생물총 이식의 과민성장증후군에 대한 효과는 존재하는 것으로 여겨진다.^19,20,25 그러나 대변 미생물총 이식에 대한 진료현장의 인식은 기존 치료법과 비교하여 여전히 실험적인 것으로 간주되고 있다. 이러한 현상은 그동안 중증 C. difficile 위막성 장염에 대한 마지막 치료의 방법으로서 대변 미생물총 이식을 선택하는 것이 진료 알고리즘이었기 때문에 과민성장증후군에 대한 대변 미생물총 이식 또한 기존 치료법에 실패한 환자들 대상으로만 적용이 고려되었기 때문인 것으로 보인다.¹⁴ 한편, 주목해야 할 점은 대변 미생물총 이식 자체의 이상반응 및 시술의 난이도가 점차 감소하고 있다는 점이다. 대변 미생물총 이식 도입 초기에는 면역억제 환자들에게서 발생한 심각했던 감염 사례가 소개되기도 했으나,²⁶ 증례가 축적된 현재에는 중증 부작용사례는 매우 드문 것으로 밝혀졌다.²⁷ 게다가 기증자 선별에드는 노력과 비용을 줄일 수 있는 대변은행이 국내에서 이용가능해짐에 따라 시술에 대한 접근성과 난이도가 매우 낮아지게 되었다. 이식의 경로 또한 기존의 전처치가 필요한 대장내시경 투여법에서 전처치가 필요치 않은 위내시경을 통한 소장투여법이 알려지면서,²² 효과와 편이성 및 적은 부작용을 달성할 수 있게 되었다.²⁸ 이러한 변화와 발맞추어 과민성장증후군에 대한 기존 치료의 한계를 뛰어넘으면서 약물 치료에 따른부작용 우려를 덜고 싶은 환자들의 주목을 받게 되었고, 자발적으로 대변 미생물총 이식을 위해 병원에 찾아오는 사례가나타나기 시작한 것이 이 연구를 시행할 수 있는 배경이라할 수 있다. 이로써 본 연구에 포함된 환자군들은 기존의 과민성장증후군에 대한 마지막 수단으로서 고려되던 대변 미생물총 이식 연구와는 다르게 설사형이거나, 중등도가 심각하거나, 팽만감(bloating)이 심한 환자들에게만 국한되지 않고 경증에서 중증까지 설사형에서 혼합형까지 다양한 과민성장증후군의 사례를 모두 연구에 포함할 수 있게 되었다.

연구 결과에서 관찰되는 특이한 점으로 변비형에서 효과가 좋았다는 점을 들 수 있다. 이는 과민성장증후군의 아형을 다양하게 포함한 미국 및 유럽의 무작위 대조군 연구에서도 관찰되지 않던 현상이다.^{11,17,19,20,29} 하지만, 이 연구에 포함된 IBS-C 그룹의 중등도가 낮기 때문에 나타난 비율 그대로 설사형보다 변비형에서 대변 미생물총 이식의 효능이 더 우월하다고 결론 내리기는 어렵다. 이 연구는 탐색적 연구이며 연구대상자의 모집은 어디까지나 자발적으로 대변 미생물총 이식을 원하는 대상자들 사이에서 선정된 것이기에 각 군에 포함된 연구대상자는 매우 적으며 통계분석에 유의성이 높다고 말하기 어렵다. 따라서 이는 향후 더 많은 대상자를 포함한 연구에서 기저 인구학적 변수가 통제된 상태에서 비교하여야 의미가 있을 것으로 보인다. 설사형에서 관찰된 효과는 변비형보다는 떨어지는 것으로 보이는데, 4주 차에 모든 증례에서 임상적 호전을 보였으나 관해를 달성한 비율은 20%에 불과했다. 하지만 최근 발표된 무작위 대조군 시험의 결과에서도 30% 미만의 관해율을 보고하고 있어²⁰ 본 연구도 유사한 효과를 보여준 것으로 추정할 수 있지만, 연구대상자 모두에서 24주 추적 관찰된 것은 아니므로, 좋은 반응을 예측할 수 있는 긍정적인 인자가 어떤 것인지 대해서는 추후 연구에서 확인해 볼 필요가 있다. 추가로 고찰할 점은, 증상이 호전되었는데도 이를 유지시키기 위해 재이식을 원한 사례가 포함되었다는 점이다. 대변 미생물총 재이식은 IBS, C. difficile 혹은 궤양성 대장염에서 최초 이식의 효능이 불충분했을 때 고려되는 것이 일반적이다.¹⁷ 하지만 본 연구의 경우 대변 미생물총 이식이 안전성이 높으며 시술 비용을 본인이 부담하는데도 불구하고 강력히 원하여 재시술을 결정되게 되었다. 이처럼 호전된 증상을 유지시키기 위한 대변 미생물총 이식은 경구 캡슐을 이용한 궤양성 대장염 외에는 찾기 어려운데 IBS에서도 재이식의 효능이 있을지 향후 지속적인 관찰이 필요해 보인다.^30,31

대변 미생물총 이식의 경로에 대해서는 상, 하부 중 어디가 더 우월한지에 대해서는 아직 명확한 결론은 없으나, 이 연구와 같은 상부위장관 투여는 소장 세균 과증식(small intestinal bacterial overgrowth)을 유발할 수 있는 것을 알려져 있다. 우리 연구가 상부 내시경을 통한 투여를 선택한 이유는 상부가 하부에 비해 더욱 장기간의 치료 효과, 더 높은 증상 및 삶의 질 개선율, 유익균의 장기간 식민지화와 관련 있다는 선행연구결과를 참조하였기 때문이다.²⁸ 다른 하나는 장처치가 매우 힘들다는 점과 대장경을 시행하는 것이 과민성장증후군 환자에게 스트레스를 주는 점을 고려했다. 또한 최근 밝혀진 연구 결과로써 하부 투여를 위한 대장 전처치가 일시적인 장내 미생물총 불균형을 유발할 수 있는데,³² 기저에 증상이 있는 IBS환자의 경우 이런 불균형이 오래 지속될 수 있어 FMT 효과를 떨어뜨릴 가능성이 있다. 그러나 본 연구에서 효능을 보지 못한 그룹은 상부 투여를 통한 소장 세균 과증식 악화가 원인일 가능성 또한 배제하기 어렵다. 하지만 효능이 없는 군은 오랜 기간 설사를 많이 하는 환자에서 관찰되었고 FMT 후 팽만감은 별로 호소하지 않았다. 이렇게 효과가 없는 경우 대장경 접근의 FMT를 고려해 불 수 있겠다. 이 점에 대해서는 후속 연구에서 이식 전 후 미생물 분석을 통해 확인할 필요가 있다. 또다른 주요한 한계는 맹검이 시행되지 않았다는 점인데 결과 변수인 IBS-SSS가 수치화된 변수이기는 하나 주관이 개입될 여지가 있어 연구자 및 대상자의 편견이 결과분석에 미치는 영향을 배재할 수 없다는 것이다. 그러나 대변 미생물총 이식은 한 명의 전문가(NK)가 했고 처음 그 효과를 알 수 없어 증상 점수 판정에 있어 되도록 객관적 판단을 하려고 노력하였다. 하지만, 효능 자체에 대해 검증을 목적으로 한다면 자가대변을 이용한 이중맹검 무작위 대조군 연구 설계를 채택해야 할 것으로 여겨진다. 특히 IBS-SSS가 환자의 주관이 개입될 여지가 많은 복합 지표이기 때문에 위약 효과(placebo effect)를 배제하기 위해서라도 이러한 연구 설계를 통한 결과 분석이 향후 이루어져야 할 것으로 보인다.

그동안의 대변 미생물총 이식의 연구에서 밝혀진 주요한 사실로서 공여자에 따라 수여자에 대한 치료 효과 차이가 난다는 점이 있다.^14,28,33 그러나 이 연구에서의 공여자는 1명이었으나, 시술 전 후 수여자에 대한 장내 미생물총 분석이 계획되지 않아 구체적인 영향에 대한 분석은 할 수 없었던 한계점이 있다. 물론 현재 장내세균총의 어떤 부분을 표적으로 해야 과민성장증후군에 효과적일지 아직 병태생리에 대한 이해가 충분치 않은 상태이지만 향후 발전된 연구에서는 이를 포함할 수 있어야 하겠다.³⁴ 한편, 여러 선행 연구에서 대변 미생물총 이식의 용량에 따른 반응의 상관관계가 관찰되고 있었는데 우리 연구에서는 50 g 단일 용량의 이식만 이루어져 향후 최적의 용량을 찾기 위한 연구 설계도 고려에 들어가야 할 것으로 보인다.^20,28 추가적으로 과민성장증후군 중에서도 팽만감(bloating) 및 복부 팽창(abdominal distension)을 특징적으로 가진 그룹에서 대변 미생물총 이식의 효과가 특히 좋았다는 보고가 있는데,¹⁷ 본 연구에서는 팽만감 및 복부 팽창에 대한 객관적 측정이 되지 못하여 향후 이에 대한 보완의 필요성이 있다. 삶의 질 저하 또한 연구대상자가 대변 미생물총 이식을 선택한 주요한 동기가 되었는데, 이에 대한 체계적 분석을 위한 과민성장증후군 삶의 질 점수(Irritable Bowel Syndrome Quality of Life score, Fatigue Assessment Scale), 피로 평가 척도(Fatigue Assessment Scale), 병원 불안 및 우울 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale) 같은 검증된 설문지를 포함한 연구 설계도 향후 보완되어야 할 점으로 보인다. 또한, 브리스톨 대변 척도의 변화 또한 설문지의 결측으로 보고되지 못했는데 이 또한 향후 보완되어야 할 것으로 보인다.

요약하면 본 과민성장증후군에 대한 대변 미생물총 이식의 탐색적 연구는 한국에서 자발적으로 시술을 원하는 대상자에게서 효과적일 수 있음을 보여주었으며 비교적 중증도가 적은 변비형에도 적은 부작용으로, 효과적으로 쓰일 수 있는 가능성을 보여주었다. 향후 대변 미생물총 이식의 구체적 효과가 얼마나 지속되는지, 효과를 볼 수 있는 환자 요인이 무엇인지 유효한 치료의 표적을 찾기 위한 연구가 지속되어야 할 것으로 전망된다.

목적: 과민성장증후군은 복통을 동반하는 대변 빈도 또는 형태의 변화와 연관된 만성 재발성 질환이다. 대변 미생물총 이식은 장내미생물총의 변화를 통하여 다양한 질환에 치료 효과를 얻을 수 있는 것으로 여겨지고 있다. 이에 본 연구진은 과민성 대장 증후군의 중증도 개선을 대변 미생물총 이식을 받고자 자발적으로 찾아온 환자를 대상으로 탐색적 임상연구를 시행하였다.

대상 및 방법: 과민성장증후군 치료를 위한 방법으로 대변 미생물총 이식을 자발적으로 원했던 대상자들이 연속적으로 연구에 등록되었다. 연구 대상자들을 과민성장증후군 진단을 위한 ROME IV 진단 기준을 이용하여 과민성장증후군의 아형별로 분류하였다. 과민성장증후군 증상 중증도 점수(IBS-SSS)를 본 연구의 주된 결과변수로서 사용하여 대변 미생물총 이식의 효능을 측정하였다. 대상자들은 대변 미생물총 이식 후 4주, 12주, 24주 차 시점에 설문에 응답하였고 결과 변수 측정이 시행되었다. 대변 미생물총 이식은 냉동 원액을 사용한 위내시경 검사로 시행하였다. 추적 관찰한 IBS-SSS가 75점 미만에 도달하면 관해를 획득한 것으로 하였고, 0점에 도달하면 무증상으로 정의하였다. 삶의 질 및 이상반응에 대한 평가도 함께 수집하였다.

결과: 이 탐색 연구는 2023년 10월부터 수행되어 2024년 9월까지의 결과를 분석하였다. 총 21명의 연구대상자가 분석에 포함되었다. 대상자들은 7명의 IBS-C, 10명의 IBS-D, 2명의 IBS-M 및 2명의 IBS-U로 분류되었다. IBS-D 그룹의 평균 IBS-SSS 점수는 244.0±64.2으로 IBS-C 그룹의 192.9±85.4보다 높았다. 4주 차에 19명의 연구대상자(19/21, 90.5%)에서 대변 미생물총 이식 후 IBS-SS 점수의 완화가 관찰되었다. 12주 차에 IBS-C 그룹의 71.4%(5/7), IBS-D 그룹의 20.0%(2/10)가 관해를 달성했으며 이들은 모두 무증상 상태에 도달하였다. 관해 상태는 최대 24주까지 유지되었으며 심각한 부작용은 보고되지 않았다.

결론: 대변 미생물총 이식은 경증에서 중등도의 과민성장질환, 특히 변비가 우세한 유형의 증상을 개선하는 데 효과적인 치료 방법이 될 가능성을 시사하였다.

색인단어: 대변세균총이식; 과민성장증후군; 장내미생물; 설사; 변비