갑상선의 악성 림프종은 세계적으로 갑상선암의 5% 미만으로 보고되나, 우리나라에서는 1% 미만으로 보고가 된다.¹⁾ 병리학적으로 대부분 비호지킨 림프종이며 주로 미만성 B형 대세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)과 점막 연관 림프 조직(mucosa associated lymphoid tissue, MALT) 림프종이 흔하다.²⁾ 악성 갑상선 림프종은 빠르게 성장하는 단단하고 무통성의 종괴로 나타나며 갑상선 외 침범으로 인해 후두신경마비, 연하곤란, 경부 종대와 같은 조기 증상을 일으킨다.

갑상선 종양에서, 성대마비는 갑상선 악성 종양의 경우 8-11%, 양성 종양의 경우 0.7-1%로 보고된다.³⁾ 성대마비의 원인은 주로 반회후두신경의 직접적인 침범 또는 압박에 의해 발생할 수 있으며, 양성 종양의 경우 신경의 압박 또는 신경의 긴장성 손상에 의해 발생할 수 있다.^3,4) 저자들은 애성으로 내원한 환자에서 우측 성대마비를 동반한 갑상선 림프종으로 진단되어, 항암치료 이후 성대마비의 회복을 관찰하였기에 이를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

64세 여자 환자가 4일 전부터 발생한 애성을 주소로 내원하였다. 이학적 검사에서 우측 전경부에 단단하고 고정된 무통성 종괴를 촉진할 수 있었으며, 후두내시경에서 우측 성대마비가 관찰되며 부정중위(paramedian)에 고정되어 있었다(Fig. 1).

갑상선 기능검사 결과 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH)이 1.92 mIU/L (정상 범주 0.27- 4.2), 유리 삼요오드타이로닌(free T3) 2.15 pg/mL (정상 범주 1.45-3.38), 유리 티록신(free T4) 1.30 ng/mL (정상 범주 0.93-1.70)였다. 경부 초음파검사에서는 우측 갑상선에 크기가 3.0×3.0×3.2 cm인 불균질한 에코를 보이는 종괴가 관찰되었다(Fig. 2). 조영증강된 전산화단층촬영(computed tomography, CT)에서는 피막 외 침범을 동반한 우측 갑상선의 불균질하게 조영 증가된 종괴가 관찰되었으며, 기관 및 기관식도구와 인접해 있었다(Fig. 3). 우측 갑상선 종괴에서 시행한 세침흡인검사에서 여포성 상피세포 이외에는 특이한 소견이 보이지 않아 중심생검조직검사를 추가적으로 시행하여 미만성 거대 B세포 림프종으로 진단되었고(Fig. 4), 면역화학 조직검사에서는 CD20과 BCL-6에서 양성을 보였으며, CD10과 MUM-1에서는 음성이었다(Fig. 5). 흉부, 복부 CT와 PET-CT 원격전이는 관찰되지 않았으며, 골수검사에서도 림프종의 침범이 확인되지 않아, 병기는 Ann Arbor IE (extranodal)로 분류되었다. Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone plus rituximab (R-CHOP)을 포함하는 병합항암요법을 3주 간격으로 총 6주기 시행하였다.

항암요법 시작 후 수일 만에 종양의 크기가 줄어들었으며(Fig. 6), 한 달 경과하였을 때 후두내시경에서 완전 성문폐쇄와 성대마비의 호전이 관찰되었다. 또한 애성 증상 및 주관적 음성 장애 지수 설문에서도 증상이 완전 회복되었다. 항암치료 종료 후 5년이 지난 시점에 환자는 재발 없이 경과관찰 중이며(Fig. 7), 후두내시경 상 정상적인 성대 움직임도 관찰되었다(Fig. 8). 갑상선 호르몬도 정상 범위 안에 유지되어 갑상선 호르몬제가 필요하지 않은 상태가 유지되었다.

원발성 갑상선 림프종은 매우 드물며 전체 갑상선암의 5% 미만, 전체 림프절 외 림프종의 3% 미만에서 관찰된다.¹⁾ 갑상선 림프종의 발병 기전에 있어, 자가면역질환, 만성 항원 자극과의 연관성이 입증되었으며, 하시모토 갑상선염은 갑상선 림프종 발생에 중요한 위험 요인으로 보고되고 있다.^5-7) 갑상선 림프종은 후천적으로 발생한 림프조직으로서 MALT와 유사하며, 비호지킨 림프종을 일으킬 수 있다. 갑상선 림프종의 발생에 만성 항원 자극이 중요한 역할을 한다.^8,9)

세침흡인검사는 갑상선 악성 결절이 의심될 경우 우선적으로 시행되나 림프종의 경우 충분한 검체가 없어서 진단이 되지 않는 경우가 많다.¹⁰⁾ 한 연구에 따르면 일반적으로 림프종의 최대 95%에서 중심바늘생검을 통해 진단 및 아형 구분이 가능하다고 보고되었다. 절개 생검은 충분한 검체를 얻지 못할 경우에 제한적으로 시도해 볼 수 있다.⁸⁾ 본 증례에서도 세침흡인검사로 진단되지 못하여 중심바늘생검을 통하여 진단하였으며, 면역염색을 통하여 림프종의 아형까지 진단이 가능하였다.

원발성 갑상선 림프종은 병리학적으로 대부분 비호지킨 림프종이며 주로 DLBCL 림프종과 MALT 림프종이다. 면역조직화학검사에서 DLBLC는 전형적으로 CD20에 양성이며, BCL-6은 75%까지, BCL-2는 50%에서까지 양성을 보이기도 한다.¹¹⁾ 또한 배중심 B세포(germinal center B-cell, GCB) 아형 및 활성화 B세포(activated B-cell, ABC) 아형의 두 가지 군으로 분류된다. 활성화 B세포 아형은 MUM-1 발현을 보이며 나쁜 예후와 관련이 있다. 본 증례의 경우 CD20, BCL-6에서는 양성, CD10, MUM-1은 음성이었으며 긍정적인 예후와 연관되었다.

갑상선의 림프절의 진단을 위해서는 치료 전 흉부, 복부 CT 및 PET-CT를 시행하여 종양의 병기를 결정하며, 5년 생존율은 갑상선에 국한된 경우 85%에 이른다.¹²⁾ 병기는 갑상선에 국한될 경우 IE, 갑상선과 주변 림프절을 침범한 경우 IIE, 갑상선과 동측의 횡격막 상부 림프절 및 장기를 침범한 경우 IIIE, 전신적으로 침범한 경우 IV로 분류된다.

기존 갑상선 림프종의 일차치료는 수술과 방사선 요법이었으나, 최근에는 병합항암요법을 통한 치료가 특히 DLBCL에서는 표준치료로 자리잡았다. 항암요법은 일반적으로 cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone (CHOP)이 포함되며, 최근 anti CD20 단일클론 항체인 rituximab의 병용투여로 추가되었다.¹³⁾ 본 증례의 경우 항암치료 시작 2일째부터 전경부 종물 크기가 작아지기 시작하였으며 1달 후 시행한 경부 CT에서 이전에 비해 절반 가량으로 크기의 감소 소견이 보였으며, R-CHOP 6차 시행 후 CT를 재촬영하였을 때 갑상선이 정상으로 회복된 것을 확인할 수 있었다.

이전 연구에서 갑상선종양으로 내원한 환자 중 1.18%에서 성대마비가 동반되었다는 연구가 있었으며,⁴⁾ 또한 다른 연구에서는 양성 종양의 경우 0.35%, 악성종양의 경우 1.13%에서 성대마비가 동반되며 이 중 갑상선림프종의 경우 0.12%에서 성대마비가 동반되었다는 보고가 있었다.³⁾ 갑상선암 환자에서 성대마비의 발생 기전으로는 종괴와 기관 또는 경추 사이에서 반회후두신경 및 혈액공급의 압박으로 인해 발생할 수 있으며, 이외에도 신경의 신장, 결절주위 염증으로 인한 미세동맥의 혈전 및 섬유화가 신경을 침범한 경우, 갑상선염의 직접적인 침범을 통해 발생할 수 있다. 악성종양의 경우, 반회후두신경에 종양이 직접적으로 침범하여 발생하는 것이 대부분이다. 성대마비가 동반된 갑상선암에서 수술 후 회복되는 경우, 반회후두신경의 긴장 회복 및 신경으로의 혈액공급 회복으로 인한 것으로 생각된다. 본 환자에서는 항암화학요법 후 급격히 종괴의 크기가 줄어들었으며, 경과 관찰 시 성대마비가 회복되었다. 이는 종괴의 직접적인 압박이나 가역적인 허혈로 인해 신경마비가 발생하였을 가능성을 뒷받침해 준다.

결론적으로는 임상적으로 원발성 갑상선 림프종이 의심될 경우 갑상선에 중심바늘생검을 시행하여 병리학적 검사와 면역화학조직검사를 통해 조직학적 아형을 확인하여 치료를 계획하고 예후를 판단해야 한다. 또한 초기 후두내시경 상 성대마비가 관찰되며, 영상학적검사 상 종양의 반회후두신경의 침범이 의심되는 경우에도 항암화학요법 후 종괴의 크기가 감소함에 따라 성대마비의 회복 가능성을 기대할 수 있는 경우도 있다.

중심 단어: 갑상선암, 갑상선 림프종, 성대마비, 항암치료.