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서 론
MUTYH (human MutY homologue; NM_ 001048174)는 DNA의 산화적 손상을 복구하는 염기 절제 복구 유전자(base excision repair gene)로, 구아닌(guanine)의 산화로 인한 DNA 오류를 교정하는 세포보호인자로 여겨진다[1]. 1988년, mutY 유전자가 대장균(Escherichia coli)에서 최초로 복제된 후 1991년, 인간의 헬라 세포(HeLa cell)에서 얻어진 뒤 MYH로 명명되었으나[2] 이미 미오신 중쇄 유전자(myosin heavy-chain gene)의 유전자 기호(gene symbol)로 사용되고 있었기에 후에 MUTYH로 재명명되었다[3]. MUTYH 유전자는 MUTYH-연관 용종증(MUTYH-associated polyposis, MAP)의 유발인자로 가장 잘 알려져 있으나, 그 외에도 유방암, 난소암, 피부암 등의 다른 암종의 발병과도 연관성이 보고되었다(Table 1) [4, 5].
MUTYH 유전자의 기능
MUTYH 유전자는 DNA 글리코실가수분해효소(glycosylase)로 복제 후 불일치 염기쌍(post-replicative mispair)의 복구와 염기 절제 교정(base excision repair) 경로에서 중요한 역할을 한다[12, 13]. 구아닌의 산화된 형태는 8-oxoguanine (8-oxoG)으로 복제 과정에서 8-oxoG는 사이토신(cytosine)뿐만 아니라 아데닌(adenine)과 짝을 이룰 수 있다. 8-oxoG는 각 주기에서 복제되고, 복제 전에 산화된 뉴클레오타이드(nucleotide)를 제거하지 못하면 G:C에서 T: A로의 전환 변이(transversion variant)가 발생한다[14, 15]. 이때 MUTYH 유전자는 OGG1 (8-oxoguanine DNA glycosylase-1) 효소와의 상호작용을 통해 8-oxoG에 잘못 통합된 아데닌을 제거하여 산화적 손상으로 인한 G:C에서 T:A로의 변이를 방지하는 역할을 한다[15].
MUTYH 유전자의 생식세포 변이 빈도
이형접합(heterozygous) MUTYH 생식세포 병원성 변이(pathogenic variant)의 추정 유병률은 1–2%이고[16] 동형접합(homozygous) 생식세포 병원성 변이의 추정 유병률은 0.012%이다[17]. InSiGHT DNA Variant Database (http://insight-database.org/)에 따르면 MUTYH 유전자의 가장 흔한 생식세포 변이의 종류는 MANE Select 전사물(transcript)인 NM_001048174.2 기준 c.452A>G(p.Tyr151Cys)와 c.1103G>A(p.Gly368Asp)로, 각각 전체 생식세포 병원성 변이의 39.7%, 37.8%를 차지한다[18]. 또한 299명의 MUTYH-연관 용종증이 의심되는 이탈리아인 환자들을 대상으로 MUTYH 변이의 빈도를 확인한 후향적 코호트 연구 결과 두 변이 외에도 c.1353_1355del(p.Glu452del), c.650G>A(p.Arg217His), c.1149del (p.Ser384Glnfs*40) 등의 변이 빈도가 높았다[19]. 이때 c.452A>G (p.Tyr151Cys)와 c.1103G>A(p.Gly368Asp)를 포함한 대부분의 병원성 MUTYH 변이는 과오 변이(missense variant)로 알려져 있으나[20] c.452A>G(p.Tyr151Cys), c.1103G>A(p.Gly368Asp)는 백인(caucasian) MUTYH-연관 용종증 환자들에게서 가장 빈번하게 보고되고 아시아인에서는 흔하지 않으며 c.452A>G(p.Tyr151Cys)의 질환 위험도가 더 높은 것으로 보고되었다[21]. 일본에서 시행한 코호트 연구에서 66명의 대장 용종 환자들을 대상으로 MUTYH 변이를 확인하였는데 16명(24.2%)에서 MUTYH 변이가 확인되었고, c.969G>C(p.Gln323His) 변이의 빈도가 49%로 높았다[22]. 99명의 대장암과 대장 용종 환자 대상으로 MUTYH 빈도를 확인한 튀르키예의 연구에서는 4명(4.4%)에서 MUTYH 변이가 관찰되었고, 관찰된 변이는 c.800C>T(p.Pro267Leu), c.1353_1355del(p.Glu452del), c.1103G>A(p.Gly368Asp)였다[23]. 우리나라에서도 대장 용종 환자들에서 MUTYH 변이를 연구한 연구가 있었는데, 한 연구에서는 30명의 대장 용종 환자에서 MUTYH 변이가 관찰되지 않았고[8], 다른 연구에서는 14명 중 한 명의 환자에게서 c.773G>A (p.Gly258Glu)와 c.1001C>T(p.Ala334Val), 그리고 다른 환자에서 c.715C>T(p.Gln239*)와 c.1277A>C(p.Gln426Pro)가 확인되었다[11].
MUTYH-연관 용종증(MAP)과 대장암
MUTYH-연관 용종증은 MUTYH 유전자의 변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 형질(autosomal recessive trait)로 대장암(colorectal cancer)과 결장 및 직장(colorectum)의 선 성 용종증(adenomatous polyposis)을 유발하는 질환이다[24, 25]. 이대립인자성 변이(biallelic variant)의 MUTYH-연관 용종증 환자의 대장암 위험도는 60세에 43%이며[3], MUTYH-연관 용종증을 치료하지 않을 경우 대장암의 발생 위험도가 70–90%까지 증가한다고 밝혀졌다[26]. 또한, 대장암 환자들 중 MUTYH 이대립인자성 병원성 변이를 가지고 있는 비율은 50세 이상일 경우 1.3%, 50세 이하일 경우 0.3%로 측정된 바 있다[16].
이대립인자성 변이뿐만 아니라 MUTYH 유전자의 기존 환자-대조군 연구들을 최초로 종합적으로 분석한 2011년 Win 등의 연구는 MUTYH 단일대립인자성 변이(monoallelic variant) 또한 그 정도는 낮지만 대장암의 발생 위험도를 증가시킨다고(OR=1.15, 95% CI=0.98–1.36) 보고했다[27]. MUTYH 단일대립인자성 변이 보인자(carriers)를 대상으로 한 후향적 연구에서 대조군 집단에 비해 단일대립인자성 변이 보인자의 대장암의 발생 위험도가 약 2.1배 증가하였다[28]. 이처럼 단일대립인자성 변이 보인자의 증가된 위험도는 대장암에 걸린 1차 관계의 가족(first-degree relative)이 있는 사람들의 위험도와 유사하며, 대장암에 걸린 1차 관계의 가족이 있는 단일대립인자성 변이 보인자는 대장암의 발생 위험도가 약 5배 증가하였다는 보고가 있다[29]. 그러나 유럽인들을 대상으로 한 코호트 연구에서는 MUTYH 단일대립인자성 변이가 대장암의 위험도 증가와 유의미한 발병률의 차이가 없어 그 연관성에 대한 의문이 제기되기도 하였다[30].
MUTYH-연관 용종증(MAP)의 선별(Screening) 및 관리(Management)
2023년 미국국립종합암네트워크에서 발표한 대장암에 대한 유전성/가족성 고위험군을 위한 진료 지침에 따르면 MUTYH 이대립인자성 병원성 변이 보유자, 혹은 MUTYH-연관 용종증 환자의 경우 25–30세 이전에 대장내시경(colonoscopy)을 실시하는 것을 권하고 있다[26]. 검사 결과 내시경적으로 처리할 수 있는 작은 선종(adenoma)의 경우에는 1–2년마다 대장내시경과 폴립절제술(polypectomy)를 시행하고 필요할 경우 외과적 평가(surgical evaluation)와 상담(counseling)을 시행해야 한다. 또한 검사 결과 내시경적으로 처리할 수 없는 선종의 경우, 대장 절제술 및 회장-직장 문합술(ileorectal anastomosis, IRA)을 시행하며 폴립절제술로 처리할 수 없는 경우 직장 결장절제술(proctocolectomy)과 회장주머니항문문합술(ileal pouch-anal anastomosis, IPAA)을 고려해야 한다. 타 연구에서도 MUTYH 이대립인자성 변이 보인자는 개인의 특성, 발병 연령, 존재하는 용종의 수와 크기에 따라 회장-직장 문합술과 함께 예방적 결장전절제술(prophylactic total colectomy)을 고려할 것을 권고하고 있다[31]. 또한 미국의학유전학회(American Medical College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)에서 발표하는 임상적 엑솜(exome)과 게놈(genome) 서열 분석(sequencing)의 2차 소견(secondary finding) 보고에 대한 정책 성명서에 따르면, MUTYH-연관 용종증 환자에게서 MUTYH의 두 개의 병원성 변이 혹은 유사한 병원성 변이(likely pathogenic variant)를 발견할 경우 환자에게 보고할 것을 제안하고 있다[32].
2017년부터 미국국립종합암네트워크는 단일대립인자성 MUTYH 병원성 변이 보유자에게 대장암이 있는 1차 관계의 가족이 있고 대장암에 걸리지 않았을 경우, 40세 또는 1차 관계의 가족이 대장암을 진단받기 10년 전의 나이부터 5년마다 대장내시경을 시행할 것을 권했던 바 있다[33]. 그러나 최근 단일대립인자성 MUTYH 병원성 변이 보유자 또한 일반 집단과 같은 방식으로 선별 및 관리하는 것을 권장하는 것으로 변경되었는데, 이는 2023년도에 새롭게 갱신된 내용이다. 또한 단일대립인자성 병원성 변이의 대장암 절대 위험(absolute risk)이 이전의 지침에서는 1차 가족 관계에 대장암 환자가 있을 경우 10–13%, 가족력 상관없이 6–7%라고 언급되었으나 2023년도의 지침에서는 위험도의 증가가 없다고 수정되었다[26, 34]. 이러한 최신 지침의 변화는 최근 단일대립인자성 MUTYH 변이와 암의 발생률 증가 간의 연관성이 유의미하지 않다는 보고들의 증가로 인한 결과라 볼 수 있다[30]. 따라서 이대립인자성 MUTYH 변이 보인자들의 매우 높은 대장암 위험성이 확인된 것과는 별개로, 단일대립인자성 MUTYH 변이 보인자의 대장암 선별 및 관리 지침은 후속 연구들을 통해 추후에 논의가 더 이루어져야 할 것이다.
대장 외 암(Extracolonic Cancer)
2. 소화기암
위선종, 위 용종, 십이지장 용종은 MUTYH-연관 용종증 환자 중 17%에서 발견되었으나, 위암 발생률은 일반인에 비해 크게 증가하지 않았다[4]. 이대립인자성 MUTYH 변이 보인자의 위암 평생 위험도는 70세까지 1% [4], 단일대립인자성 MUTYH 변이 보인자는 일반 집단보다 위암 발생률이 9.3배, 간담도암 발생률이 4.5배 높았다(Table 1) [34]. 이처럼 소화기암의 경우 MUTYH 단일대립인자성 변이 또한 발생률 증가와 연관성이 높기 때문에 단일대립인자성 또는 이대립인자성 MUTYH 변이를 발견한 시점에서 위장관내시경검사(gastrointestinal endoscopy)가 권유될 수 있다(Table 2) [35].
3. 난소암
이대립인자성 MUTYH 생식세포 변이의 난소암 발병 위험도는 두 개의 연구에서 평가된 바 있는데, 변이가 있는 대상자들의 난소암 평생 위험도(lifetime risk)는 70세까지 10–14%로 측정되었으며, 난소암 진단의 중위연령(median age)은 51세로 추정되었다[4, 34]. 이처럼 이대립인자성 MUTYH 생식세포 변이가 난소암의 발생 위험 증가와 연관이 있다고 보는 시각이 존재하나[5], 미국국립종합암네트워크가 2023년도에 발표한 유방암 및 난소암에 대한 유전성/가족성 고위험군을 위한 진료 지침에서는 이형접합 MUTYH 변이에 관해 난소암과의 연관성 및 그에 따른 위험 감소 난관 난소 절제술(risk-reducing salpingo-oophorectomy, RRSO)을 권고할 증거는 아직 불충분하다고 기술되었다[36]. 비록 데이터는 한정적이지만, MUTYH 이대립인자성 변이가 있는 환자 중 아직 위험도 감소 난관 난소 절제술을 받을 준비가 되지 않은 환자(예: 출산계획이 있거나 수술 준비가 되지 않은 환자)는 연속적인 질경유초음파촬영술(transvaginal ultrasonography)과 혈청 CA125 검사의 조합을 통해 감시될 수 있다[37]. 단일대립인자성 MUTYH 생식세포 변이의 경우 한 코호트 연구에서 난소암 환자들의 1.9%에서 확인된 바 있다[38].
4. 유방암
이대립인자성 MUTYH 생식세포 변이의 75세까지의 유방암 평생 위험도는 여성의 경우 25%, 남성의 경우 1.5%로 측정된 바 있다[4]. 또한 MUTYH 유병률이 높은 이스라엘의 세파르디(Sephardi) 유대인 여성들을 대상으로 한 환자-대조군 연구에서 MUTYH 변이의 유방암 발생 위험도가 c.1103G>A(p.Gly368Asp) 변이의 경우 1.86배 증가하였으며 c.452A>G(p.Tyr151Cys) 변이의 경우 1.39배 증가하였다[39]. 따라서 일각에서는 여성의 경우 45세부터, 남성의 경우 이대립인자성 MUTYH 변이를 발견한 시점에서 1–2년 주기로 유방 검진을 받는 것이 권유하고 있으나 미국국립종합암네트워크가 2023년도에 발표한 유방암 및 난소암에 대한 유전성/가족성 고위험군을 위한 진료 지침에서는 이형접합 MUTYH 변이에 관해 유방암과의 연관성 및 그에 따른 유방 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI) 및 위험 감소 유방 절제술(risk-reduction mastectomy)을 권고할 증거는 아직 불충분하다고 기술되었다[35].
한 연구에서는 단일대립인자성 MUTYH 생식세포 변이의 70세까지의 유방암의 평생 위험도는 11%라고 보고되었다. 그러나 비히스패닉계 백인 여성 유방암 환자와 대조군 간의 다중 유전자 패널 검사(multigene panel testing)를 비교하였을 때 단일대립인자성 MUTYH 생식세포 변이와 관련된 유방암 위험도의 유의미한 증가가 없었다는 결과의 코호트 연구가 2019년에 발표되었으며[40], 유럽인 대상의 코호트 연구에서 MUTYH 단일대립인자성 변이가 유방암의 위험도 증가와 유의미한 발병률의 차이가 없다는 결과가 2022년에 보고되기도 하였다[30].
5. 자궁내막암
자궁내막암은 이대립인자성 MUTYH 생식세포 변이로 인해 발생 위험도가 약 2배 증가할 수 있으며(OR=2.1, 95% CI=1.1–3.9) [4] 표준화 발생비(standardized incidence ratio, SIR)는 4.6배로 측정되었다[34]. MUTYH-연관 용종증 환자에서 이대립인자성 MUTYH 생식세포 변이의 75세까지의 평생 위험도는 3%인데, 이는 단일대립인자성 변이의 평생 위험도와 유사하나 데이터 수가 부족하므로 후속 연구가 필요하다(Table 1) [4, 5, 34]. 또한 앞서 기술한 유방암, 대장암과 마찬가지로 2022년에 발표된 유럽인 대상의 코호트 연구에서 자궁내막암 역시 발생 위험도 증가와 단일대립인자성 MUTYH 변이 사이의 연관성이 없었다[30].
7. 피부암
MUTYH-연관 용종증 환자에서 이대립인자성 MUTYH 생식세포 변이의 75세까지의 피부암 평생 위험도는 17%로 측정된 바 있다(Table 1) [4]. 한 코호트 연구에서는 276명의 MUTYH-연관 용종증 환자들 중 13명(4.7%)이 흑색종(melanoma), 편평상피암(spinous cell carcinoma), 그리고 기저세포암(basal cell carcinoma)을 포함한 피부암 진단을 받았다고 보고하였다[32]. 또 다른 연구에서는 81명의 MUTYH-연관 용종증 환자들에게서 흑색종 2건과 6건의 다른 종류의 피부암 발생을 확인하였다[43]. 따라서 이대립인자성 MUTYH 생식세포 변이 보인자들은 30세부터 매년 피부과 진료를 받는 것이 필요할 수 있다(Table 2) [35].
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