Liver cirrhosis results from chronic liver injury that leads to necroinflammation and fibrosis. The development of liver cirrhosis is significantly associated with increased morbidity and mortality. Liver biopsy has been considered to be the gold standard for the diagnosis of liver cirrhosis, which is characterized by diffuse fibrosis and the development of regenerating nodules. However, liver biopsy is invasive and has some drawbacks, such as sampling error and intraobserver and interobserver variability in the assessment of fibrosis stages. Recently, various non-invasive tests such as serum markers, radiologic tests, and elastography have been investigated to overcome the limitations of liver biopsy. This review will focus on the use of these non-invasive tests for diagnosing liver cirrhosis.
만성B형간염, 만성C형간염, 또는 알코올성 간질환 등 여러 가지 원인에 의해 간내 염증이 지속되는 경우 상처 치유 반응에 의해 간내 섬유화 물질이 축적되게 되는 간 섬유화가 발생하게 되며 결국 간경변으로 진행하게 된다. 간경변은 간의 섬유화 및 재생결절의 발생 등을 포함하는 간의 해부학적 변화로 정의된다. 이러한 간실질의 감소에 의해 간의 생산능력이 감소하게 되고 간 혈관구조의 왜곡에 의한 문맥혈류의 저항성 증가로 문맥압항진증이 발생하여 복수 및 복막염, 위식도 정맥류 출혈, 간성혼수 등 심각한 합병증을 유발한다. 또한 간경변은 간세포암종의 주된 위험인자 중 하나로서 간세포암종의 발생이 증가하게 된다. 이와 같이 간경변의 발생은 위험한 합병증 발생 및 사망률을 증가시키므로 만성 간질환이 있는 환자에서 간경변의 동반 유무는 환자의 향후 예후 예측에 매우 중요한 요소로 여겨지고 있다.
간경변은 해부학적인 변화로 정의되므로 간경변의 진단은 병리조직학적 검사를 기본으로 하고 있다. 따라서 현재까지 간생검을 통한 조직학적 검사가 간경변 진단의 최적표준으로 여겨지고 있으나 간생검은 출혈 등을 유발할 수 있는 침습적 검사이며 기술적인 면에서도 한계점을 가지고 있다. 이를 극복하기 위해 비침습적 검사를 통한 간경변의 진단법에 대한 많은 연구들이 진행되었으며 이들 중 일부는 실제로 임상에서 활용되고 있다. 이에 본고에서는 간경변 진단을 위한 간생검 및 여러 가지 비침습적 검사법들에 대해 정리해 보고자 한다.
간경변은 조직학적으로 광범위한 섬유화, 섬유화 중격에 둘러싸인 재생결절, 소엽 구조의 변화와 간실질의 감소 및 간 혈관구조의 현저한 왜곡을 특징으로 한다[
그러나 간생검은 침습적인 검사로 다양한 부작용을 일으킬 수 있다. 68,000예의 간생검 증례를 대상으로 한 연구에서 합병증의 발생률 및 사망률은 각각 0.3% 및 0.01%였으며[
한편, 간생검은 전체 간 용적의 5만분의 1정도를 이용하므로 전체 간의 생태를 반영한다고 보기 힘들며 이로 인해 표본오차가 생길 수 있다. 간경변이 확인된 환자의 간에서 서로 다른 세 위치에서 생검을 하였을 때 세 조직 모두에서 간경변으로 진단되는 경우는 50%에 불과하였으며[
또한, 간생검의 결과에 대한 판독 과정에서 평가자간 및 평가자내 진단의 변동성이 심하다는 점도 간생검의 문제점으로 제기되고 있다. 한 연구에서는 동일한 조직에 대해 동일한 평가자가 반복해서 진단하였을 때 10%에서 섬유화 단계가 다르게 평가되었으며, 평가자간의 변동성을 확인하기 위해 30개의 생검 조직을 10명의 병리학자가 평가하였을 때 간경변 진단에 대한 평가자간 일치도는 0.91로 좋았으나 F0–F4의 진단에는 평가자간 일치도가 0.78로 감소하였다[
복부초음파, 컴퓨터단층촬영(computed tomography, CT), 또는 자기공명영상촬영(magnetic resonance imaging, MRI) 등의 영상의학적 검사를 통해 간의 형태학적 변화, 복수 또는 비장 종대의 유무를 관찰함으로써 간경변을 진단할 수 있다. 복부초음파검사는 만성간질환 환자에서 가장 많이 이용되는 검사로서, 간경변이 있으면 표면 결절성 및 미상엽의 비대가 관찰된다. 문맥압항진증이 있는 경우 복수 및 비장종대가 관찰된다. 표면 결절성으로 간경변을 진단할 때 민감도 및 특이도는 각각 54% 및 95%였으며[
이와 같은 영상검사를 통해 간경변을 진단할 때 반드시 염두에 두어야 할 사항은 이러한 검사들은 기본적으로 간경변에 의한 간의 형태학적 변화 또는 간경변에 의해 나타나는 2차적인 변화들을 관찰하는 것이므로 간의 형태학적 변화가 심하지 않고 간기능이 정상으로 유지되는 초기 간경변의 진단에는 한계가 있다는 점이다.
Transient elastography (TE), acoustic radiation force imaging (ARFI), supersonic shear wave elastography (SSWE) 및 MR elastography (MRE) 등의 검사가 여기에 해당하며, 조직 내에서 진행하는 파의 진행속도는 섬유화 정도를 나타내는 강직도가 증가함에 따라 증가한다는 사실을 근거로 하여, 다양한 방법을 통해 전단파를 만들어 간조직을 통과시킬 때의 속도를 측정하여 간섬유화 정도를 평가하게 된다.
TE는 탐색자 끝에 있는 기계적 진동기에서 저주파의 진동을 발생시키면 탄성 전단파가 만들어져 간 조직으로 투과하게 된다. 이때의 전단파의 진행 속도를 이용하여 간의 섬유화 정도를 대변하는 간의 경직도를 평가하게 된다. TE는 간생검에 비해 100배 이상 넓은 부위를 이용하여 측정하므로 간생검보다 전체 간을 더 잘 반영할 수 있으며, 통증이 없고 검사가 쉽고 간편하여 대개 1–2분 이내에 결과를 얻을 수 있다는 장점이 있다. 또한 검사 자간 및 검사자 내 평가 일치도도 0.98로 매우 높았다[
ARFI와 SSWE는 초음파장비로 간조직 내 관심 부위에서 고강도음향파를 이용하여 전단파를 발생시켜 속도를 측정한다. TE와 비교했을 때 간의 초음파 영상도 함께 얻을 수 있으며, 검사자가 원하는 위치에서 측정할 수 있다는 장점이 있다. 또한 간조직 내에서 전단파를 발생시키므로 TE에서 있을 수 있는 흉벽 및 복벽에 의한 전단파의 왜곡이 없고 복수가 있더라도 영향을 받지 않는다. 그러나 아직 ARFI와 SSWE의 간 섬유화 평가에 대한 임상적인 경험 및 검사결과의 신뢰성에 대한 근거가 충분하지는 않다. 메타분석에서 ARFI의 간경변 진단에 대한 정확도는 91%였으며 1.87 m/s를 cutoff로 하였을 때 간경변 진단에 대한 민감도 및 특이도는 각각 84% 및 92%였다[
MRE는 환자의 우상복부에 위치시킨 변환기에서 만들어진 40–120 Hz의 음향파가 간 내에서 전단파를 생성하고 MR 영상을 동시에 촬영하여 전단파 및 점성도를 이용하여 경직도를 정량화한 지도를 만들게 된다. 이를 통해 TE나 ARFI 보다 더 넓은 지역에서 섬유화를 평가할 수 있다는 장점을 가진다[
간섬유화 정도 평가 및 간경변 진단을 위한 다양한 혈청 표지자들이 개발되었다. 이들 표지자들은 직접 표지자와 간접 표지자로 나눌 수 있는데, 간접 표지자는 간경변 때 감소할 수 있는 간기능의 변화를 반영하는 검사들이 여기에 해당되며, 직접 표지자는 세포외기질의 구성성분이거나 세포외기질 조절에 관여하는 효소들이 포함된다.
간접표지자로는 염증을 반영하는 혈청 aspartate amino-transferase (AST) 및 alanine aminotransferase (ALT), 담즙정체를 반응하는 gamma-glutamyl transpeptidase 및 bilirubin, 간세포의 생산능력을 반영하는 international normalized ratio, 콜레스테롤, apolipoprotein-A1, hap-toglobin 및 N-glycans, 문맥압항진증에 의한 비장종대를 반영하는 혈소판 수가 포함된다[
APRI는 “[(혈청 AST 값/AST의 정상상한치)/혈소판 수]×100”이란 간단하고 쉽게 얻을 수 있는 검사결과들을 이용하여 쉽고 빠르게 간 섬유화 정도를 평가할 수 있다는 장점이 있으나 진단적 정확도는 그리 높지 않다. 여러 연구에서 만성C형간염에서의 APRI의 유용성이 평가되었으며, 18개의 연구를 대상으로 한 메타분석에서 ARPI >2를 기준치로 하였을 때 간경변 진단에 대한 민감도와 특이도는 각각 48% 및 94%, AUROC는 0.84였다[
FibroTest는 2-macroglobulin, haptoglobin, total bilirubin, apolipoprotein-A1 및 gamma-glutamyl transpeptidase 등 5개의 생화학적 표지자와 연령과 성별 등 2개의 생체 표지자를 이용하는 표지자 패널이다. 계산식을 이용하면 0.0부터 1.0 사이의 값을 구할 수 있으며 이 값은 METAVIR 섬유화 단계와 잘 일치한다고 알려져 있다. 만성C형간염 환자 205명을 대상으로 개발하였으며 134명에서 검증하였다[
FIB-4 index는 연령, 혈소판 수 및 혈청 AST, ALT 값을 이용하여 구하며[
직접 표지자로는 hyaluronic acid (HA), amino terminal of serum procollagen III peptide (P3NP), tissue inhibitors of metalloproteinase-1 (TIMP-1) 및 YKL-40 등이 있고, 간접 표지자와 마찬가지로 진단적 정확도를 높이기 위해 몇 개의 표지자들로 구성된 패널의 형태로 이용된다. 만성간질환 환자 1,021명의 코호트를 대상으로 개발된 The original European Liver Fibrosis panel은 HA, TIMP-1, P3NP 및 연령으로 구성되며 간경변 진단에 대한 AUROC는 0.89였다[
여러 가지 비침습적 검사법들의 간경변 진단에 대한 AUROC를 보면 MRE가 0.99–1.0으로 매우 높으나 나머지 검사는 0.8–0.95 정도이다. 그러나 이러한 검사법들의 정확도를 평가하는 기준이 앞에서 언급한 여러 가지 문제점을 내포하고 있는 간생검이라는 점을 간과하지 말아야 한다. 즉, 정확도에 문제가 있을 수 있는 간생검 결과를 기준으로 하여 비침습적 검사의 정확도를 평가하는 경우 더 정확한 검사를 정확하지 않다고 평가할 수 있다. 이와 관련하여 한 연구에서는 간생검의 오차가 비침습적 표지자의 진단적 정확도에 어떻게 영향을 미치는가에 대해 분석하였다[
간경변은 환자의 유병률 및 사망률과 직접적인 상관관계가 있으며, 간경변에 대한 정확한 진단은 환자의 치료 및 관리, 예후 예측에 매우 중요하다. 현재까지는 간생검이 간경변 진단의 표준검사로 여겨지고 있으나 합병증을 유발할 수 있는 침습적 검사라는 점과 검사방법의 한계로 인한 오류의 가능성이 있어 이를 극복하기 위한 여러 검사방법에 대한 연구와 발전이 있어 왔다. 혈청 표지자는 쉽게 할 수 있으며 대부분 가격이 저렴하다는 장점이 있으나 검사의 정확도는 아직 만족할 만 하지 않다. 또한 영상의학적 검사법도 쉽고 빠르게 진단할 수 있으나 초기의 간경변은 진단할 수 없다는 단점을 가진다. SSWE와 MRE가 매우 높은 검사의 정확도를 보이고 있으나 아직까지는 임상적인 근거자료가 그리 많지 않은 상태로, 이에 대한 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.
간경변은 해부학적인 변화로 정의되므로 간경변의 진단은 병리조직학적 검사를 기본으로 하고 있다. 따라서 현재까지 간생검을 통한 조직학적 검사가 간경변 진단의 최적표준으로 여겨지고 있으나 간생검은 출혈 등을 유발할 수 있는 침습적 검사이며 진단과 기술적인 면에서도 한계점을 가지고 있다. 이를 극복하기 위해 비침습적 검사를 통한 간경변의 진단법에 대한 많은 연구들이 진행되었으며 이들 중 일부는 실제로 임상에서 활용되고 있다. 본 논문에서는 간경변 진단을 위한 간생검 및 여러 가지 비침습적 검사법들에 대한 국내외의 여러 연구들을 바탕으로 간경변의 진단을 위한 다양한 검사법의 장점, 한계점 등을 체계적으로 정리하여 독자들로 하여금 임상에서 간경변을 진단하고 치료하는데 좋은 지침이 될 것으로 생각된다.
[정리: 편집위원회]
APRI, AST to platelet ratio index; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; AUROC, area under receiver operating characteristic curve; ELF, Enhanced Liver Fibrosis; FIB-4, Fibrosis-4; GGT, gamma-glutamyl transpeptidase; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; INR, international normalized ratio; P3NP, amino terminal of serum procollagen III peptide; TIMP-1 tissue inhibitors of metalloproteinase-1.